阿司匹林抗癌衍生物的筛选及其抗癌机制的研究

阿司匹林是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，经典廉价安全；近年来，流行病学调查和临床试验逐渐表明，阿司匹林能降低多种癌症的发病风险和病死率，但抗癌机理并不十分清楚，因而深入研究其机制并将其开发成新型的抗肿瘤药物具有重要的社会意义和经济价值。本研究室在前期研究中发现阿司匹林可以通过蛋白酶体途径降解广谱转录调控因子AP-2α，影响ErbB2、NFkB、Bcl-XL/Bcl-2、TGF-β、COX-1/2、Fas/FasL、Caspase-3等多个信号通路而抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡；因此，AP-2α可能是阿司匹林抑瘤作用的关键靶点。本项目拟在进一步确证AP-2α此一作用的基础上，合成多个阿司匹林的新型衍生物，结合体外肿瘤细胞系分析法和体内荷瘤动物模型分析法筛选出具有抗癌活性的廉价高效低毒的衍生物，并进一步探明其抑瘤机制。

本研究证实转录因子AP-2α在乳腺癌细胞株T47D、ZR75-1、MDA-MB-453和MDA-MB-468中高表达，而在乳腺癌细胞株HBL-100、MCF-7和MDA-MB-231中低表达，并建立了AP-2α shRNA稳定表达的乳腺癌细胞株T47D；发现用阿司匹林诱导乳腺癌细胞凋亡时，AP-2α高表达的细胞株较敏感，而AP-2α低表达的细胞株不敏感；AP-2α高表达细胞株的肿瘤干细胞成球能力也强于AP-2α低表达的细胞株；AP-2α是细胞凋亡因子Caspase-3的转录负调控子；阿司匹林主要通过蛋白酶体途径降解AP-2α，从而上调Caspase-3的表达和活性导致细胞凋亡。结果表明：AP-2α是阿司匹林抑制肿瘤的关键作用靶点之一；为研究阿司匹林抗癌机制提供了新的思路，并为从阿司匹林衍生物中筛选新的抗癌药物打下了基础。