基于蛋白酶体为靶点的新型铜配体DiS衍生物库的筛选及其抗癌活性研究

本项目在前期工作的基础上，以研发新型无毒性或低毒性的蛋白酶体抑制剂为目标，以人乳腺癌细胞为模型，筛选基于无毒性铜配体双硫仑(disulfiram,DiS)结构的化合物库，获得能与铜络合形成络合物并选择性抑制肿瘤细胞蛋白酶体活性、诱导肿瘤细胞凋亡的活性化合物，运用细胞生物学及现代分子生物学的技术和方法研究化合物诱导细胞凋亡的分子机制。采用人乳腺癌裸鼠皮下瘤模型，研究优选出的活性化合物的体内防癌及抗癌活性，以期获得在肿瘤细胞中发挥作用的新型蛋白酶体抑制剂。本项目充分利用肿瘤组织和正常组织中铜积累/含量的显著差异，将抑制肿瘤血管生成和抑制蛋白酶体活性结合起来，为选择性靶向铜治疗乳腺癌开辟新途径。

泛素-蛋白酶体信号途径在肿瘤细胞的增值、凋亡、血管发生和肿瘤细胞耐药性中发挥重要作用。而且肿瘤细胞对泛素-蛋白酶体信号途径的依赖性更强。因此蛋白酶体抑制剂是一种新型的潜在抗癌药物。其中PS-341(Bortezomib, Velcade)作为一种有潜力的选择性肽硼酸蛋白酶体抑制剂，目前正被用于治疗恶性血液肿瘤和顽固性肿瘤并取得了较好的疗效，但PS-341仍有一定的毒副作用，因此研发新型无毒性或毒性明显降低的蛋白酶体抑制剂极为重要。. 本课题的创新点在于我们【1】首次利用正常组织与肿瘤组织中铜积累的差异作为一种治疗乳腺癌的策略；【2】首次合成并利用DiS衍生物化合物库寻找新型乳腺癌细胞凋亡诱导剂，并研究了其在乳腺癌细胞DCIS和MDA-MB-231中的抗癌活性，我们的结果显示分子结构多样性是抗癌药物研发的有利手段；【3】首次获得了不抑制ALDH活性的DiS衍生物，降低了DiS的毒副作用。【4】通过研究活性化合物的体内抗癌活性，获得了有临床使用价值的新型蛋白酶体抑制剂。.本项目利用肿瘤组织与正常组织中铜含量的差异作为防癌/抑癌手段，在蛋白酶体抑制剂及抗铜药物研发领域属于创新性强的工作。