GSTM1、GSTT1基因多态性及富含黄酮类物质膳食摄入与阿尔茨海默氏病的相关性研究

Oxidative damage occurs early in the pathogenesis of AD, and it represents a potential therapeutic target for slowing the onset and progression of AD. As a result, the intake of antioxidants from diet is a feasible method to prevent AD. Our previous work indicated that flavonoids can prevent Aβ-induced learning and memory damage in vivo and neuron cells oxidative damgage in vitro. This study is a continue work of our previous project from the National Nature Scientific Foundation: "The effect of GSTM1/GSTT1 gene polymorphism on the response of health subjcets to flavonoid-rich dietary intervention". GSTM1/GSTT1 mainly contribute to body antioxidant capacity. And the polymorphisms of GSTM1/GSTT1 gene,caused by gene deletion,might affect body antioxidant capacity, and be related to a greater exposure to oxidative stress of an individual with unfavorable genotype. GST also invovled in the bitransformation of diet derived antioxidants. Therefore, the polymorphism of GSTM1/GSTT1 gene probably influence the antioxidants efficacy of dietary antioxidants. Base on our previous results, we proposed the interaction between flavonoid-rich diet intake and GSTM1/GSTT1 gene polymorphism in the development of AD. In the present study, we combined the methods of population case-control study, cohort study, animal experiment,in vitro cell culture, serophysiology and molecular biology techniques to explore the association of GSTM1/GSTT1 gene polymorphism and dietary flavonoids intake with AD. The results of the present study can help with the identification of sub-groups that present susceptibility to the development of AD. Also,understanding the relationship between GSTM1/GSTT1 gene polymorphism and flavonoid-rich diet intake in AD. And, the study may also provide genetic-based evidence for composing guide strategies for more successful intervention trials to prevent AD.

氧化损伤是导致AD发生的重要机制之一，通过饮食摄入抗氧化物质改善机体的抗氧化功能是预防AD的有效途径。课题组前期的研究证实，膳食来源的黄酮类物质可拮抗Aβ诱导的实验动物学习记忆损伤及神经细胞氧化损伤；GSTM1/GSTT1基因多态性、富含黄酮类物质膳食摄入与机体抗氧能力之间存在交互作用。由于GSTM1/GSTT1基因多态性可影响机体抗氧化功能及膳食来源抗氧化物质在体内的生物转化，故本申请在前期研究基础上提出"GSTM1/GSTT1基因多态性、富含黄酮类物质膳食摄入与AD之间可能存在交互作用"的假说。本研究采用人群病例对照研究、随访研究、动物及细胞实验并结合血清生理学、分子生物学等手段，从人群、动物、细胞多层次、多角度来验证假说，以明确GSTM1/GSTT1基因多态性、富含黄酮类物质膳食摄入与AD的关系，为 AD易感人群的筛选、临床预警及制定基于遗传背景的预防AD膳食指导方案提供科学依据。

氧化损伤是导致AD发生的重要机制之一，通过饮食摄入抗氧化物质改善机体的抗氧化功能是预防AD的有效途径。本研究采用人群现况调查、病例对照研究、动物及细胞实验并结合血清生理学、分子生物学等手段探讨GSTM1/GSTT1基因多态性、富含黄酮类物质膳食摄入与AD的关系。该项目按计划先后开展包括1050名55-75 岁社区老年人的基线调查工作（包括一般状况调查、认知功能评估及膳食调查等）。在此基础上又开展了实验室的检测分析工作（基因分型、一般生化指标及营养素含量的检测)。在完成基线调查基础上，筛选出认知功能障碍的老年人同时以年龄、性别和受教育程度为匹配原则筛选出认知功能正常的对照组老年人进行病例对照研究，比较了两组人群在一般状况、膳食模式、基因型分布及体内营养素水平的差异。开展了体外细胞培养工作，采用血清生理学方法，采用黄酮类物质干预后大鼠血清处理体外培养的神经细胞探讨膳食黄酮类物质在体外对神经细胞的保护作用及可能的分子机制。开展了动物的饮食干预实验，通过给予实验动物富含黄酮类物质的饮食干预，探讨其对动物脑组织中氧化损伤相关生化指标及基因表达的影响及可能的分子机制。结果提示轻度认知功能障碍(MCI) 的老年人的饮食模式与健康老年人相比表现为每日膳食中鱼类、坚果豆类、豆制品及富含黄酮类及其他抗氧化物质的蔬菜和水果的摄入量较低；红肉、禽肉的摄入量较高。同时发现，高年 龄、受教育程度低是认知功能下降的危险因素，而做家务活、读书看报等脑力活动是认知功能的保护性因素。MCI个体表现为血脂水平异常，血清中总抗氧化能力水平、谷胱甘肽、α-生育酚及叶酸水平的下降，同时伴有丙二醛水平的升高；但体内红细胞膜上抗氧化酶类的活性与对照组相比均无明显变化。血清生理学方法研究结果提示，给予果蔬汁干预后的大鼠血清处理可以抑制神经细胞的氧化损伤同时伴有对抗氧化相关基因表达的调控作用。此外，我们还发现果蔬汁饮食干预可以增强实验动物血清中多种抗氧化生物标志物水平，提示，富含黄酮类物质果蔬汁的饮食干预可以通过多种途径实现对机体抗氧化能力的改善作用。