国人Fabry病及GLA基因突变与缺血性青年卒中关系的研究

Fabry disease is a treatable, X-linked lysosomal storage disorder caused by mutations in the -galactosidase A (GLA). It is frequently associated with lesions in the central nervous system, mainly manifested as transient ischemic attack or cerebral infarction at a young or middle age. Recent literature data indicate that stroke frequently occurs before the diagnosis of Fabry disease has been made and in the absence of other key signs of this disease. Thus it is significant to recognize the Fabry disease in young patients with stroke. However, there have been no Chinese Han population-based studies reported on the role of Fabry disease in young patients with stroke. In the previous work, we consecutively collected the clinical data, plasma and DNA samples in more than 1000 young patients with ischemic stroke who were admitted to the neurology department of XuanWu Hospital from January, 2009 to june, 2012. In order to investigate the prevalence of undiagnosed Fabry disease in young patients with ischemic stroke as well as genetic character of GLA mutation in Chinese Han population, we planned to screen for GLA mutation and Fabry disease in these patients using measurement of -galactosidase A activity and genetic mutatiion analysis of GLA gene in the following work. The study is helpful to expound the possible etiology and supply etiologic diagnosis clues of young patients with ischemic stroke. In addition, because Fabry disease is a treatable condition, the screening of Fabry disease has implications for other family members.

Fabry病是一种早期可进行有效治疗的，X染色体性连锁隐性单基因遗传性疾病。在青中年时期即可出现中枢神经系统损害，主要表现为短暂性脑缺血发作和脑梗死，并且经常发生在Fabry 病被诊断和疾病其他关键症状出现之前。因此在青年卒中病人中识别Fabry病具有重要意义。但关于Fabry病与青年卒中关系的研究在中国人群中尚未见到报道。 本研究组在以前工作中连续收集了2009年1月-2012年06月宣武医院神经内科住院的缺血性青年卒中患者共1000余例的临床资料、血浆和DNA标本，拟通过酶学检测结合基因突变检测手段进行GLA基因突变及Fabry病筛查，探讨Fabry病在中国汉族人群缺血性青年卒中的作用及GLA基因突变特点。本研究不仅可以阐明我国汉族人群缺血性青年卒中部分发病机制，为今后青年卒中病因诊断提供指导依据，并且对发现未诊断的Fabry病患者及其临床前阶段亲属，使之能够得到有效治疗具有重要意义。

青年卒中发病率呈逐渐上升趋势，其中不明原因卒中比例较高，国外西方人群研究显示，青年卒中病因复杂，遗传因素在其中占据重要作用。Fabry病是一种少见的X染色体隐性遗传性溶酶体储积病，其典型临床表现可分为早发型和晚发变异型，晚发变异型可有脑，肾和心脏的受累，表现为脑卒中，肾功能不全，心肌病等。近年来，酶替代治疗的出现逐渐引起了大家对该病的广泛关注。既往多个研究显示，Fabry病与卒中关系密切，约16%的Fabry患者可表现为卒中，Fabry病在青年卒中中占据一定比例。然而，Fabry病与国人缺血性卒中的相关性目前尚不明确。本研究通过连续性收集就诊于我院的门诊及住院患者的临床及血液学标本资料，在青年卒中中进行α半乳糖苷酶检测及GLA基因变异筛查，期望获得Fabry病在国人缺血性卒中中的发生情况，并发现其与卒中类型的相关性，筛选出相对特定的临床特征，一方面帮助解释部分青年卒中病因，同时有助于在伴有特定特征的人群中更有目的的筛查Fabry病,针对青年卒中病因的治疗更有针对性。本研究通过对连续收集的357例符合条件的青年卒中进行酶学检测及GLA基因变异进行筛查，发现国人缺血性青年卒中患者中Fabry病的发病率较低，显著低于国外报道标准，提示在所有缺血性青年卒中患者中进行Fabry筛选意义不大；同时发现c.—10C＞T是国人最常见的突变位点，且其在不同卒中亚型中的分布具有显著差异，在其它及不明原因卒中中比例显著升高（5.5%在大动脉粥样硬化型卒中；5.7%在小血管闭塞型卒中；16.9%在其它及不明原因卒中患者中，p＜0.05）。这一结果提示我们在今后的研究中，针对隐源性卒中的筛查或许更有针对性；同时，由于目前检测技术的发展和进步，在针对Fabry病的筛查中，出现许多临床意义不明的突变，提示我们在对疾病的诊断方面，需要结合临床等多方面资料，对于发现不明原因的突变，需再深入验证其致病性。除此之外，在本研究中，通过对青年卒中临床及影像特点的总结发现，单纯颅内动脉狭窄在青年人群高发，早发性动脉粥样硬化可能是潜在重要因素之一，不明原因的颅内动脉狭窄也占据重要比例，然而由于颅内动脉检测手段的限制，对于该类人群的颅内动脉病变病因学及远期预后缺乏重视和研究。