糖尿病对缺血性卒中血管新生的影响及调控机制

Diabetes mellitus（DM） exacerbated the brain damage of acute ischemic stroke（AIS）, but the exact mechanism is unclear. It maybe correlated to the angiogenesis inhibition which was demonstrated in the animal experiment, and we found that VEGF, ang-1, ang-2 were decreased clearly in the ob/ob mice compared to B6 mice after middle cerebral artery occlusion（MCAO）in our previous study, which revealed the role of angiogenesis inhibition in deteriorated brain damage of AIS by DM. Based on this background, first, we will compare the VEGF, ang-1, ang-2 between patients of AIS and AIS with DM, and analyze if this kind of change was correlated to the evolution of the disease. Then, we will try to find the key target point which regulate the angiogenesis in the AIS with DM through animal and cell experiments, and its exact mechanism. Finally, we will try to find the drug intervention based on this key target point, which will provide the theory evidence of prophylactic therapy in the patients of DM.

糖尿病会加重缺血性卒中所致脑损害，相关机制目前尚不清楚，曾有动物实验指出，可能与卒中后的血管新生受到抑制相关。我们的前期研究发现，ob/ob小鼠（2型糖尿病）制作大脑中动脉缺血模型后，其缺血侧的VEGF、ang-1、ang-2表达较B6小鼠显著降低，证实了血管新生受抑制的参与作用，基于此，我们首先在临床上比较糖尿病和非糖尿病患者缺血性卒中后的VEGF、ang-1、ang-2差异（预实验显示VEGF、ang-1显著降低），并分析此种变化与病情演变之间的相关性。然后，通过动物和细胞实验，去发现血管新生抑制的关键调控靶点及机制，并以此靶点为线索，探讨预防性干预的价值，为糖尿病患者预防性应用某一药物提供理论依据。

糖尿病会加重缺血性卒中所致的脑损害，相关机制目前尚不清楚，既往研究提示可能与卒中后的血管新生受到抑制相关。我们首先用ob/ob小鼠（2型糖尿病）制作大脑中动脉缺血模型后，研究发现缺血侧的VEGF、ang-1、ang-2表达较B6小鼠显著降低，提示血管新生因子受到抑制可能参与此种加剧缺血性脑损害的作用；而预防性的给予他汀类药物干预，可以有效逆转此种趋势，并发挥对于缺血性脑损伤的保护作用，此种效应的关键靶点可能系PGC-1α介导。在进一步研究具体的分子机制之前，我们系统性的研究了临床上糖尿病对于缺血性卒中的影响，结果发现：①合并存在糖尿病的脑梗死易于发生在后循环，糖尿病为后循环梗死的独立危险因素；②急性缺血性卒中诱导的胆红素水平升高可被糖尿病有效抑制，而胆红素的表达水平会影响卒中的严重程度等；③非糖尿病性脑梗死中，与前循环相比后循环梗死更容易出现脂代谢紊乱，脂质水平又会影响脑梗死的病情严重程度；④应激性血糖升高率（SIGUT）可以很好的反映急性脑梗死的病情严重程度；⑤应激性的血糖升高与脑梗死前的基础血糖水平显著相关；⑥脑干梗死更易于出现应激性的血糖升高且幅度越大，均提示糖代谢对于脑梗死具有重要的影响。那么，糖尿病在临床上是如何影响颅内大血管病变后的侧枝代偿，我们选择大脑中动脉严重狭窄/闭塞患者，发现糖尿病对于颅内大血管严重病变后灌注的影响，有可能并非传统观念中的减弱作用而呈相反趋势，即糖尿病可增加部分缺血区域的灌注，其中原因可能牵涉到对于小血管代偿的影响。同时，基于糖代谢靶环节长链非编码RNA GASS的抑制，可以发挥急性脑梗死的保护作用，说明长链非编码RNA可能对于血管新生和侧枝代偿发挥重要的调控。鉴于临床问题研究的转变，我们计划通过大脑中动脉闭塞患者侧枝代偿好与差两组间全转录组基因测序结果的比较，去发现对于侧枝代偿好坏具有重要调控作用的RNA序列，首先在大样本人群中验证，继而通过动物/细胞实验探索其功能及机制。