新型选择性PI3Kδ抑制剂的设计、合成及生物活性研究

Phosphoinositide-3-kinase (PI3K), an important lipid kinase, is a central component in the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. PI3K is proved to play a critical role in cancer cell growth, development, metastasis and angiogenesis process, which makes PI3K an attractive target for cancer therapeutics. PI3Kδ is an isoform of PI3K family, mainly expressed in leukocytes. Thus, selective PI3Kδ inhibitors are considered to have promising potential for treatment of leukocyte malignancies. From our recently discovery of a series of benzamide analogues as effective PI3K/mTOR dual-target inhibitors, a new series of benzamide analogues is designed as selective PI3Kδ inhibitors by combination of the benzamide fragment with quinoline or its bioisosteres, based on the established structure-activity relationships (SAR) of PI3Kδ inhibitors. In this study, more than 40 new compounds will be synthesized, and the structures of target compounds will be characterized by NMR and HRMS. And the biological activities of target compounds will be evaluated against PI3Ks, human malignant cell lines, and mice bearing-tumor as well. The SAR of this chemtypes of selective PI3Kδ inhibitors will be preliminary elucidated. This study for selective PI3Kδ inhibitors can enrich the PI3Kδ pharmacophore model and the structure types. Furthermore, the study can also provide new idea for drug structure innovation.

PI3K激酶是PI3K/Akt/mTOR信号通路中的关键环节。PI3K通路异常与肿瘤的发生、发展、转移以及血管生成密切相关，是肿瘤治疗的热门靶点。PI3Kδ是PI3K激酶一种亚型，主要存在于白细胞中。本课题以PI3Kδ亚型为靶点，采用基于靶点结构的药物设计法和基于片段的药物设计法，以前期PI3K/mTOR双靶点抑制剂中研究发现的苯甲酰胺结构单元为基础，开展对选择性PI3Kδ抑制剂的设计、合成及生物活性研究。将苯甲酰胺结构片段与喹啉、喹唑啉及其生物电子等排等结构片段结合，拟设计并合成PI3Kδ抑制剂二个系列40多个，开展分子水平以及细胞水平的生物活性研究，进行构效关系分析和总结，在此基础上开展进一步的结构优化和体内外抗肿瘤活性研究。本项目的开展，可丰富选择性PI3Kδ抑制剂的药效团模型和结构类型，为最终发现和寻找结构新颖的高效、低毒的选择性PI3Kδ抑制剂抗肿瘤候选药物积累实验依据。

PI3K是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。PI3Kδ（PI3K delta）是PI3K激酶的一种亚型，主要存在于白细胞中。选择性PI3Kδ抑制剂的开发将成为血液瘤治疗的一个补充，并有望在自身免疫性疾病的治疗中发挥作用。尽管PI3Kδ抑制剂idelalisib在 2014年被FDA批准上市，但idelalisib毒性较大、伴有黑框标记，适应症狭窄，药用价值并未被完全开发；因此需要开发新的结构类型的PI3Kδ抑制剂，以降低其毒性，拓展临床适应症。.本课题旨发现新结构类型的选择性PI3Kδ抑制剂。.通过总结现有选择性PI3Kδ抑制剂的结构类型和结构特点，设计并合成了I、II、III和IV系列化合物。通过PI3Kδ激酶活性实验测试了所有化合物的PI3Kδ活性，对PI3Kδ活性好的化合物，进行了PI3K激酶选择性（包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ）的测试，在激酶选择性的基础上，对代表性化合物用MTT法开展了人血液瘤细胞Ramos，RPMI-8226, Raji，SU-DHL-6的抗增殖活性实验，此外还对化合物III25开展了大鼠体内药代性质研究。.本课题设计的化合物大多数表现出较强的PI3Kδ抑制活性，其中多个化合物的PI3Kδ抑制活性达到了与阳性药idelalisib相当或者基本相当的水平，如化合物III6、III25、III27、IV4、IV7和IV8。基于对四种激酶亚型PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ的活性大小，证实了化合物具有较好的PI3Kδ激酶选择性。MTT法测试Ramos，RPMI-8226, Raji，SU-DHL-6细胞证实了化合物具有较好的抗细胞增殖活性，且具对不同细胞具有选择抑制作用。尽管化合物III25的大鼠体内药代性质与阳性药相比仍有差距，但是本课题所合成的化合物结构新型，属于新类型的选择性PI3Kδ抑制剂，值得后续继续研究，进一步优化，以提高药代性质，提高成药性，从而获得候选化合物。