双光子激发的三联吡啶铂配合物的抗肿瘤性能研究

本项目重点研究三联吡啶铂配合物的双光子效应及其抗肿瘤活性。通过对三联吡啶配体进行功能化衍生,使其铂配合物能在近红外激光的激发下产生双光子吸收。三联吡啶铂配合物本身具有一定的体外细胞毒活性。当配合物被细胞摄入后,在近红外激光的照射下可产生双光子吸收到达激发态,进而在配合物周围诱导产生具有强氧化性的单线态氧，单线态氧能引起细胞的凋亡，从而实现配合物的双重抗肿瘤效果。利用双光子吸收的三维空间选择性和长波长激光的透过性能,借助光纤/内窥镜和其他介入技术将激光引导到体内深处的肿瘤组织,有望实现肿瘤的精准定位治疗。.本项目针对三联吡啶铂配合物，首次将此类配合物的发光性能和抗肿瘤性能结合起来，使化学抗肿瘤和双光子激发相结合，力图开发出抗肿瘤活性更强、适合用于光学辅助治疗的铂配合物。项目的实施可以为开发具有独特抗肿瘤疗效的金属药物提供理论和实践依据。

三年来我们围绕三联吡啶铂配合物开展了一系列研究：项目实施过程中按照最初的项目设想，希望能得到具有双光子吸收性能的三联吡啶铂炔配合物，研究其在双光子激发下的抗肿瘤活性。根据前期文献调研，我们花费大量时间和精力设计合成了新颖的2,2’:6,2’’-三联吡啶衍生物，这些三联吡啶配体在室温溶液中不仅仅具有良好的单光子发光性能，还呈现出一定的双光子性能。然而我们得到一系列的三联吡啶铂炔配合物大部分都呈现荧光猝灭现象，更没有双光子信号。目前仅筛选出四个能在室温溶液中呈现单光子发光的三联吡啶铂炔配合物。这些配合物的抗肿瘤活性较弱，其与DNA的相互作用来源于三联吡啶上的衍生基团；后来我们采用具有一定双光子吸收性能的吡啶乙烯衍生物取代先前的苯乙炔类辅助配体，设计合成了具有良好水溶性及单光子光学活性的三联吡啶铂吡啶配合物，但依然没有实现配合物的双光子吸收。尽管DNA对这类配合物的发光性能有很大的影响，但细胞成像实验表明配合物优先聚集在细胞内的溶酶体周围，配合物的抗肿瘤活性与DNA结合性能无关；最终我们根据三联吡啶铂配合物的发光原理，将具有良好光学活性的多联吡啶钌基团与三联吡啶铂单元通过合适的桥联基团连接起来，设计合成了新颖的异多核的Ru-Pt配合物。实验和理论计算结果表明Ru-Pt配合物中的金属中心和配体之间存在多种形式的M’MLCT跃迁，这极大丰富和改善了它们的光物理性能。筛选得到的七核配合物RuPt6具有极好的水溶性，不仅具有强烈的单光子发光，还表现出良好的双光子吸收和双光子激发荧光。本项目的工作为开发双光子激发和辅助治疗的三联吡啶铂类药物提供了理论和实践依据。. 通过国家自然基金的大力支持，我们已发表SCI论文5篇，授权发明专利1项，完成了项目申报书中的成果要求。另有大量实验结果正在审稿和投稿中。