血管过氧化物酶介导氧化应激促动脉粥样硬化作用及机制

我们的前期研究发现血管过氧化物酶（VPO1）在冠心病患者血清中水平明显增高，且VPO1介导了氧化性低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮细胞凋亡从而发挥促AS作用。提示VPO1与动脉粥样硬化（AS）的发病密切相关，但VPO1与AS发生发展的因果关系尚未明确，其促AS机制亦未完全阐明。本项目将在前期研究基础上从以下三个方面确证VPO1促AS作用并探讨可能机制：1）收集临床AS斑块，通过检测VPO1的表达及分布，评价VPO1与AS的相关性；2）构建VPO1基因敲除小鼠及VPO1/LDL受体双基因敲除小鼠，诱导AS模型，通过检测AS斑块形成、血浆及血管组织中ox-LDL水平，确证VPO1促AS作用和探讨相关机制；3）应用内皮细胞，结合基因沉默及过表达技术，探讨VPO1促AS作用是否涉及诱导ox-LDL的生成。本项目将确证VPO1的致AS作用，并进一步阐明其机制，为AS防治提供新的理论依据。

氧化应激介导了动脉粥样硬化的发生发展。血管过氧化物酶1(VPO1)在心血管系统(如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞)表达丰富。且VPO1具有很强的氧化特性，能催化H2O2 (弱氧化剂)产生HOCl(强氧化剂) 等多种物质从而诱导氧化应激。我们的前期研究发现血管过氧化物酶（VPO1）在冠心病患者血清中水平明显增高，且VPO1介导了氧化性低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮细胞凋亡从而发挥促AS作用。本项目在前期研究基础上进一步确证了VPO1促AS作用及机制，主要发现包括：1）收集了临床患者及小鼠AS斑块，通过检测VPO1的表达及分布，确定VPO1参与了AS的发生发展；2）应用内皮细胞及体外生化试验，结合基因沉默及过表达技术，确证了VPO1通过生成HOCl诱导LDL生成ox-LDL；3）发现VPO1可通过抑制ADMA水解酶DDAH的活性，升高ADMA水平，从而在动脉粥样硬化形成过程中起着重要作用。这些发现对于确定VPO1介导的氧化应激在动脉粥样硬化中的作用，寻找抗氧化治疗药物新靶点均具有重要意义，也为AS防治提供了新的理论依据。