UCNPs-PDT精准引发的ROS响应纳米载药体系在口腔鳞癌治疗中的作用及机制研究

A new reactive oxygen species (ROS)-responsive drug delivery nanoplatform needs development and has excellent application prospect. In this program, for effective oral squamous carcinoma therapy, a new UCNPs-PDT triggered ROS-responsive drug delivery nanoplatform is developed from the polymer with hydrophilic PEG shells and hydrophobic PEI cores. The ROS-responsive TK containing linker is connected with PEG and PEI，and the photosensitizer Chlorin e6(Ce6) and Upconversion nanoparticles (UCNPs) are also conjugated, which is named as Ce6-PEG-TK-PEI-UCNPs. Under 980 nm laser irradiation, Ce6-PEG-TK-PEI-UCNPs emittes a narrow emission band at 645-675 nm which is overlapped with Ce6 absorption peak. Ce6 absorbes the light to produce ROS, which is used for photodynamic therapy and to rapidly cleave the TK linker in Ce6-PEG-TK-PEI-USNPs for improving loaded siBrd4 release and excellent therapeutic efficacy. Based on previous research and our works, photodynamic therapy (PDT) and siBrd4 therapy have ability to trigger antitumor immune responses. This new nanoplatform shows high stability, satisfactory drug loading ability, excellent ROS sensitivity and good compatibility resulting. The polymer presents great potential as a novel drug delivery platform for OSCC therapy. Based on our previous works, this research program will explore in detail the therapy roles and related mechanisms of the Ce6-PEG-TK-PEI-USNPs drug delivery nanoplatform and OSCC. The expected outcomes will provide new ideas for OSCC therapy and immunotherapy and has great clinical transformation prospect。

活性氧（ROS）响应的纳米载药体系具有极佳的使用前景，但由于肿瘤细胞内ROS水平有限，导致ROS响应受限，影响疗效，本课题拟设计制备一种新型的纳米载药体系Ce6-PEG-TK-PEI-USNPs，目的在于利用PDT治疗快速产生的大量ROS诱导纳米载药体系快速响应，精准、迅速释放包载药物，显著提高疗效，并使用上转换修饰，从而克服PDT治疗无法治疗深部组织的缺点。本纳米载药体系将PDT治疗和Brd4靶向治疗有机的结合起来，并基于以往的研究和结合我们前期的工作，我们发现通过siBrd4治疗和PDT治疗均能引发肿瘤细胞免疫原性死亡，从而激活肿瘤免疫反应，显著提高疗效。本课题首次系统的研究新颖的UCNPs-PDT引发ROS响应的纳米载药体系在口腔鳞癌治疗中的作用及其机制，通过纳米载药体系将Brd4靶向治疗、光动力治疗、免疫治疗有机结合，拓宽纳米载药体系的构建思路，极具临床转化价值。

在本项目的支持下，进行UCNPs-PDT纳米载药体系在口腔鳞癌治疗中的研究。完成构建 UCNPs-PDT纳米载药体系DSPE-PEG -UCNPs（980）/ DSPE-PEG-Ce6/ DSPE-PEG-RGD/[Fe2(μ-S)2(CO)6]以及DSPE-PEG -UCNPs（808nm）/DSPE-PEG-hyd-DOX/Ce6。完成研究DSPE-PEG-Ce6/ DSPE-PEG-RGD/siBrd4以及DSPE-PEG-Ce6/ DSPE-PEG-RGD/JQ1 PDT纳米载药体，在本项目的支持下，进行了口腔鳞癌肿瘤微环境的相关研究，创造性的发现，Brd4能够诱发口腔鳞癌免疫原性死亡，并研究其机制。研究了Brd4通过调控外泌体促进巨噬细胞及DC细胞的作用，从而影响肿瘤免疫微环境，并研究了Brd4与PD-L1的关系。在本项目的支持下，进行了组织再生等方面的研究工作。研究基于屏障功能的新型生物材料策略在颌面骨缺损再生中的应用。在本项目的支持下到目前为止，共计发表相关 SCI 论文 4篇，中文核心B 1篇，其中 3 篇IF>4 分，在投文章4篇，均IF>5分，在撰写中2篇。还有4个未完成的研究。申请专利 6 项，已授权发明专利1项（已通过并缴费），授权实用新型专利4项，在申请发明专利1项。培养博士3 名，硕士6名。