新型生物刺激响应性纳米载药体系在激光诱导下治疗鼻咽癌的研究

About 80 % nasopharyngeal cancer (NPC) patients all over the world are in China. NPC is one of the malignant tumors which are key prevented and treated by Chinese. In this project, a novel water-soluble carbon nanocage (CNC) both with photothermal conversion and drug loading properties, as well as a glutathione stimuli-sensitive polymer, will be used for encapsulating sodium copper chlorophyllin, cis-Dichlorodiamineplatinum(II) and 5-Fluorouracil for constructing two types of drug-loaded nanoparticles, which are based on our previous work and the advanced interdisciplinary studies of materials and biomedicine. The two types of drug-loaded nanoparticles obtained will be then conjugated with a novel peptide for recognizing NPC cells. After the two nano-bioconjugations are intratumorally injected into mouse and injected via tail vein, respectively, a near-infrared laser light with low power density will be used for irradiating the mouse tumors. The nano-bioconjugations inside tumors will release CNC and drugs due to the reductive environment of tumor, and will exhibit "photothermal + photodynamic + chemotherapis" upon laser irradiation. This is a safe, targeting, high efficient and controllable strategy for NPC therapy. The method described in this project has more advantage compared with the traditional technique used in clinic. Great innovations can be found in the nano-therapy reagent structures and properties, as well as in the therapy strategy. The traditional NPC therapy technique will be improved by the achievements presented in this research project.

世界约80%鼻咽癌发生在中国，是我国重点防治的恶性肿瘤之一。本项目在材料与生物医学交叉研究前沿和我们前期研究基础上，以具有石墨烯壳层结构且兼具优异光热转化和高效载药能力的新型水溶性碳纳米笼和谷胱甘肽刺激响应性的生物可降解聚合物为载体，包埋兼具优异光热治疗和光动力治疗双重功效的叶绿素铜钠、鼻咽癌常用的联合化疗药物顺铂/5-氟尿嘧啶，并与新型多肽连接，构建能在肿瘤特殊环境响应释药、并且能通过静脉注射高效靶向送药和瘤中直接给药配合应用的两种新型纳米载药粒子，以低功率近红外激光为综合治疗的控制开关，诱导肿瘤中载药粒子发挥"热疗+光动力治疗+化疗"的协同增效治疗作用，以安全、靶向、高效、可控方式在癌细胞内高效摧毁鼻咽癌肿瘤。 本项目克服了临床常用的放疗与化疗治疗鼻咽癌存在的不足，在纳米治疗试剂结构与性能以及治疗策略上有突出创新，在治疗水平上有重要突破，研究成果对于促进鼻咽癌治疗技术的发展，意义重大。

本项目合成了还原刺激响应性聚合物纳米粒子，在谷胱甘肽（GSH）还原刺激下，该纳米粒子结构会发生破坏；该聚合物纳米粒子对化疗药物如顺铂（DDP）、5-氟尿嘧啶（5-FU）以及光敏剂叶绿素铜钠（SCC）等有较高的包埋能力，在GSH作用下能加速释药；同时合成了具有石墨壳层结构的碳纳米笼（CNCs），该CNCs在近红外激光照射下，具有与碳纳米管或还原性氧化石墨烯相近的光热转化效率，CNCs对DDP、5-FU和SCC等药物均有较好的包埋效果；在低功率近红外激光照射下，CNCs以及载药后的CNCs能通过光热效应和药物的毒性高效杀伤鼻咽癌细胞、抑制小鼠鼻咽癌肿瘤生长；在此基础上，利用上述材料，一方面构建了同时包埋CNCs和上述药物的聚合物纳米载药粒子，另一方面构建了包埋药物并连接靶向识别分子如多肽的聚合物载药纳米粒子，前者用于瘤中注射，后者用于静脉注射；当这两种载药纳米粒子分别通过两种给药方式注入鼻咽癌荷瘤小鼠体内，并以激光照射肿瘤时，肿瘤生长显著抑制甚至消失，这主要是CNCs的光热效应，SCC的光动力效应和化疗药物的毒性共同作用的结果；研究了CNCs以及还原刺激响应性聚合物纳米粒子对细胞和小鼠的毒性，并研究了组成CNCs的基本结构单元—石墨烯对小鼠的长期毒性，在我们所研究的剂量范围内，这些载体材料毒性均较低。本项目的研究结果，对于扩展肿瘤治疗试剂、丰富包括鼻咽癌在内的肿瘤治疗方法有积极意义。