肿瘤细胞分泌的外泌体引起肿瘤浸润性DC脂积累及其失能的分子机制

Tumoral immunosuppressive microenvironment causes tumor-infiltrating DC (TIDC) anergy, which is unable to present tumoral antigen and activate effector T cells, resulting in tumor progression and bad prognosis. The metabolic shift from oxidative phosphorylation to lipogenesis is the main cause of TIDC anergy, and a causal-effect relationship between lipid accumulation in TIDC and its anergy has been proven in both clinic and animal studies. However which factor in the microenvironment is responsible for lipid accumulation and anergy in TIDC and the potential molecular mechanism remain elusive. Tumor-derived exosomes (TEX) play a critical role in tmoral immunosuppression. Our preliminary data showed TEX was the main cause for lipid accumulation and anergy in TIDC. Thus this proposal aims to uncover the mechanism of TEX-induced TIDC lipid accumulation and anergy. Additionally, these findings will supply the theoretical foundation for the improvement of DC-based anti-tumor therapeutic strategy.

肿瘤微环境通常会导致肿瘤浸润性DC失能，使之无法呈递肿瘤抗原并激活效应T细胞，进而促进肿瘤进展，导致不良的预后。而且临床研究和动物实验均发现，肿瘤浸润性DC失能的同时，其代谢模式会由氧化磷酸化转向脂合成，形成胞内脂积累。但是肿瘤微环境中诱导肿瘤浸润性DC脂积累的因素及失能的潜在分子机制均不明确。肿瘤细胞分泌的外泌体是肿瘤微环境中抑制免疫系统的重要组分。我们前期研究发现肿瘤细胞分泌的外泌体是引起肿瘤浸润性DC脂积累和失能的主要诱因。本研究拟用脂质组学、蛋白质组学和构建基因敲除的DC等方法，明确肿瘤细胞分泌的外泌体中关键脂类成分对肿瘤浸润性DC脂积累及失能的影响。该项目的完成不仅能揭示肿瘤细胞分泌的外泌体引起肿瘤浸润性DC失能的分子机制，并为改善基于DC的肿瘤免疫治疗方案提供理论依据。

肿瘤微环境中肿瘤浸润性DC通常被视为免疫功能不健全，它们无法有效的将肿瘤相关抗原呈递给T细胞以激活T细胞的抗肿瘤免疫反应。之前有很多研究发现这些DC胞内的脂含量异常升高，且代谢类型转变为以脂肪酸氧化为主。但是均未回答升高的脂含量来源何处，以及DC胞内产生了怎样的变化。我们的研究表明，肿瘤外泌体作为脂肪酸的载体，直接增加了细胞质脂质水平并开启了代谢检查点蛋白PPARα以诱导脂滴的形成和脂肪酸氧化为主的代谢模式，并最终抑制了肿瘤浸润性DC对T细胞的活化功能。此外，本研究结果提供了一种潜在的免疫疗法组合策略，可通过恢复肿瘤浸润性DC的功能来最大化肿瘤特异性CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。因此，靶向PPARα可以被用来改善基于DCs的癌症治疗方式。