吡啶衍生物的不对称氢化

Direct asymmetric hydrogenation of N-heteroaromatic compound represents the most straightforward approach to the corresponding chiral N-heterocycles. Pyridine is still one of the important challenges that remain unmet. It's long been plagued with several problems including high stablity of pyridine,complexity of hydrogenation process and deactivation of catalyst owing to strong coordinating capability of substrate and product. In order to address this challenging issue, we propose here some solutions based on the stratgies of substrate activation and catalyst activation.Addition of active reagent,tautomerism of Hydroxypyridine and dearomatization/hydrogenation cascade reaction are selected as the main tools for substrate activation.Fine-tuning the properties of catalyst by design of new ligands and cocatalysts will be executed so as to make it more effective for the asymmetric hydrogenation of Pyridine.Some of these proposals have been proved to be possible in our preliminary reseach.

芳香杂环化合物的不对称氢化是获得饱和或者部分饱和的环状手性分子最直接有效的方法，具有反应速度快、后处理方便和原子经济性等优点。吡啶的不对称氢化是该领域最具挑战性的课题，至今尚未能很好地得到解决。主要原因是（1）吡啶环具有很高的稳定性;（2）氢化过程比较复杂，立体选择性不易控制;（3）底物抑制和产物抑制效应同时存在。针对反应中的主要症结和吡啶衍生物的结构特点，本研究项目拟通过采用底物活化和催化剂活化两种策略，以克服底物的低活性以及产物强配位能力带来的不利影响，实现吡啶和异喹啉化合物的不对称氢化反应。拟采用加入活化试剂、异构化以及脱芳化/氢化串联反应等方式实现底物的活化；催化剂活化则主要是通过配体以及添加剂的设计来调控催化剂的电子和立体性质，从而使其能与底物的特性以及底物活化方式匹配。初步研究的结果已经证明项目书中建议的策略是完全可行的。

吡啶的不对称氢化是在芳香化合物不对称氢化领域中最具挑战性的难题。吡啶化合物廉价易得，性质稳定，易于保存，是理想的合成原料。吡啶的完全氢化产物——手性哌啶衍生物，不仅是众多天然产物和具有生物活性分子中的核心结构，同时也是一类非常重要的合成中间体。此外，从多样性导向合成的角度来看，吡啶具有多个取代基位置，理论上可得到的氢化产物数目也非常庞大。所以，吡啶的不对称氢化反应具有重要研究价值。然而，与其他芳香杂环化合物相比，吡啶的不对称氢化反应具有更高的难度。主要有以下几点原因：一、吡啶具有更高的共振稳定能，单环化合物中芳香性仅次于苯环；二、完全氢化吡啶需要破坏3个双键，造成反应中间体较多，反应过程复杂，立体化学不易控制；三、底物抑制效应和产物抑制效应同时存在。本项目执行期间，按照项目书的计划，我们课题组共发展了两种种底物活化策略，有效实现了吡啶衍生物以及相关杂环化合物的不对称氢化，共发表论文5篇。