长链非编码RNA-NEAT2在脓毒症中对血管内皮功能的影响及其机制研究

Endothelial function has great effects on the progression of sepsis, so maintain the barrier function and restorative function of vascular endothelial would improve the prognosis of sepsis. In our former research we found lncRNA-NEAT2 could play an important role in maintaining endothelial function under inflammation circumstance, for it could inhibit the endothelial inflammatory reactions. But the mechanism of effects of lncRNA-NEAT2 on endothelial function during the phase of Sepsis remains unknown. In our former study, we established sepsis animal model and the methods of cultivation of vascular endothelial cells (VECs) and endothelial progenitor cells (EPCs) in vitro successfully. Firstly, we would investigate the relationship between the change of endothelial function and the expression of lncRNA-NEAT2 in VECs/EPC on our sepsis animal model. And we further explore the mechanism of the regulation of lncRNA-NEAT2 on VECs/EPCs in vitro. The present study, for the first time investigate the mechanism of directional differentiation of VECs/EPCs induced by lncRNA-NEAT2 during the phase of sepsis, to explore a novel cell-based, vascular endothelium-targeted therapeutic strategy for sepsis.

在脓毒症进程中，血管内皮是机体重要的防御体系，改善血管内皮功能对脓毒症的预后有重要意义。我们前期研究发现，长链非编码RNA-NEAT2（lncRNA-NEAT2）可通过促进内皮祖细胞（EPCs）的定向分化，促进血管内皮损伤的修复并参与炎症反应，是炎症环境下维持血管内皮功能的核心环节，但在脓毒症中lncRNA-NEAT2的表达变化及其对血管内皮功能的调控机制尚不清楚。本项目拟利用我们已成功建立的动物脓毒症模型和血管内皮细胞（VECs）/EPCs体外培养体系，首先观察脓毒症时机体血管内皮屏障和修复功能的改变及其VECs/EPCs内NEAT2表达变化间的相关性；进一步在体外细胞培养体系中，研究NEAT2对VECs/EPCs的调控作用，并探讨其相关机制。旨在阐明脓毒症进程中NEAT2通过调控VECs/EPCs的功能以改善血管内皮功能及其相关机制，为临床防治脓毒症探索新的治疗靶点提供理论依据。

脓毒症是感染、创伤的严重并发症，病情可迅速进展为感染性休克及多器官功能障碍，严重危及患者生命，其病死率高达40~60%。脓毒症的病理生理过程十分复杂，近年研究发现血管内皮损伤与脓毒症的发展密切相关，是影响脓毒症预后的首要环节。在创伤或感染的全身炎症阶段，血管内皮损伤，其损伤导致血管内皮通透性增加，大量液体渗入组织间隙，加重组织细胞缺氧，诱导促炎介质聚集，释放大量氧自由基和蛋白酶，并进一步诱发微循环功能障碍。骨髓来源的内皮祖细胞将被动员进入外周血，特异性分化为血管内皮细胞，修复受损血管，这种修复是机体对损伤的血管内皮细胞唯一的修复方式。但内皮祖细胞动员与激活的信号通路和作用机制尚不明确。近来研究报道脓毒症中长链非编码RNA表达水平的变化可参与调控内皮细胞的血管生成，能提示脓毒症预后，且长链非编码RNA-NEAT2在缺氧环境下可调控血管内皮细胞增殖和迁徙功能。综上所述，我们推测在脓毒症中，长链非编码RNA-NEAT2可能通过调控内皮祖细胞数量和功能，影响血管内皮细胞，进而影响脓毒症预后。本研究拟构建小鼠脓毒症模型，观察内皮祖细胞数量和功能在脓毒症进展过程中的变化，检测长链非编码RNA-NEAT2表达水平在脓毒症中的变化，并分析其与内皮祖细胞数量和功能变化的相关性，为临床治疗脓毒症探索新的靶点提供理论依据及实验基础。