Gukulenin类天然产物的合成研究

Gukulenins are a family of hetero-dimeric natural products, which were isolated from secondary metabolites of marine sponge Phorbas gukulensis. Total synthesis of this group of natural molecules is a challenging project due to their complex structural features. Biological studies reveal that Gukulenins show potent activities against several of human cancer cells. Among them, Gukulenin A exhibited potent activities against human pharynx cancer FaDu (IC50=57 nM), and renal cancer SN12C (IC50=92 nM). Therefore, total synthesis of these natural products and their derivatives has great significance to both academic field and potential applications in pharmaceutical. This research program will carry out a convergent total synthesis of this family of natural products which will lay a solid foundation for the structure-activity relationship and related medical chemistry studies.

Gukulenin类天然产物是从海洋海绵Phorbas gukulensis的次级代谢产物中分离得到一类杂二聚型天然产物，其全合成具有很大的挑战性。生物活性研究数据表明Gukulenin类天然产物具有非常好的抗癌活性：其中，Gukulenin A对人类咽喉癌细胞具有极强的抑制活性(IC50=57 nM)，对肾癌细胞也表现出非凡的抑制活性(IC50=92 nM)。因此，开展Gukulenin类天然产物及相应的类似物的合成研究，具有重要的科学意义和潜在应用价值。此项目针对这类复杂天然产物开展全合成研究，拟采取汇聚式合成策略，实现单体的偶联，为此类天然产物的构效关系等药物化学研究奠定基础。

该项目主要针对gukulenin类海洋天然产物的合成开展研究工作。在项目执行四年期间，严格按照研究计划执行，针对Gukulenin类天然产物及相关复杂多环天然产物的合成开展系统研究工作。1) 发展了汇聚型合成策略，利用Suzuki-Miyaura coupling和McMurry coupling构筑5-6-6三环骨架，实现了B环反式二醇的立体选择性构建，随后利用环丙烷介导的芳环(C环)的去芳构化及扩环，实现了环庚三烯酮的构建，经过选择性溴代及甲基化，成功实现了Gukulenin单体的合成，其立体化学也通过单晶进行了确定；2) 在此项目的支持下，同时开展了复杂多环天然产物的合成工作，针对其关键合成挑战：含有季碳、连续季碳的多环结构的高效构建，发展了独特的可控自由基合成策略，包括自由基环化反应、激发态双自由基驱动的电环化和环加成反应，实现了一系列复杂活性天然产物首次全合成。发表标注科研论文34篇，其中包括《J. Am. Chem. Soc.》 (2篇)、《Angew. Chem. Int. Ed.》(5篇)、《Chem. Sci.》(2篇) 、《CCS Chem.》(1篇)、《Org. Lett.》(8篇)。获授权中国发明专利3项；在项目执行期间，培养硕士2名，博士5名，博士后2名。