新型三氟甲氧基试剂的合成与应用

Trifluoromethoxy (OCF3)-containing compounds have attracted considerable interest in medical, agrochemical, and material sciences owing to their chemical, structural, pharmacological and biological properties. However, there is a significant gap between the needs of the chemical industry and the current methodological efficiency of trifluoromethoxylation reactions. New chemical reagents and transformations that enable facial incorporation of the OCF3 group into organic molecules will surely advance the field of medicinal chemistry, accelerate drug discovery. The purpose of this proposal is to i) synthesize and identify potent bench stable trifluoromethoxylation reagents; ii) develop inter-molecular aminotrifluoromethoxylation and trifluoromethoxylation reactions.

三氟甲氧基（OCF3）化合物具有独特的结构，药理及生物特性。其在医药、农药、材料科学等领域受到广泛关注。然而，当下此类化合物的合成方法效率比较低，远远不能满足化学化工等相关行业的需求。新的三氟甲氧基试剂的开发以及高效的三氟甲氧基醚类化合物合成方法的发明必将促进药物化学领域，加速新药的发现。该方案的目的是: i）合成和鉴定稳定的有潜在应用价值的三氟甲氧基试剂；ii）开发分子间氨化三氟甲氧基化反应及三氟甲氧基化反应。

1970年以来，市场上含氟药物由原来的2%增长到了25%；十分之三的畅销药物以及三分之一表现出色的药物分子中至少含有一个氟原子。简单高效的获得多样性的有机氟化物在医药，农药，材料以及化工领域具有巨大需求，同时也是有机化学家关注的热点。氟化试剂的研究也是产生新化学的途径。本课题以三氟甲氧基试剂的合成与应用为出发点，发现了一类特殊的氟化试剂，2-溴-2,2-二氟乙基咪唑羧酸酯，这类试剂在光催化剂作用下可以高效的官能团化各类含氮杂芳环（如吲哚，吡咯，咔唑），引入二氟烷基衍生物，该试剂合成路径简单，可以大规模制备，具备应用前景；N-芳基杂环类化合物广泛存在于天然产物，药物以及功能性材料等，应用广泛。相关分子合成方法的开发一直是有机合成研究热点。目前报道最多的是金属催化的C-N键生成反应，用电子代替化学氧化剂/还原剂的电化学合成反应，一般更加原子经济，环境友好的合成方法，基于此我们发展了一类电化学条件下芳胺或酚的衍生物区域选择性的C-H氨基化反应，能够非常方便合成各类N-芳香唑类化合物且产物便于衍生。该反应具有广泛的底物广谱性和官能团兼容性，苯酚衍生物可以兼容苄基，TBS, 羧基，烯烃，卤素，三氟甲基，氰基等，含氮杂芳环可以为吡唑，苯并吡唑，三氮唑，四氮唑且兼容其具有吸电子或拉电子取代基以及各种卤素基团；邻氨基苯酚，邻苯二酚，邻苯三酚等分子式药物和功能材料中常见结构单元，其合成方法鲜有报道，我们发现以5-硝基嘧啶这一便于引入和移除的基团作为导向基，可以方便的是苯胺，苯酚发生邻位单边或双边的乙酰氧基化反应，该反应操作简单，反应可以以克级规模进行，而且反应的导向基引入，C-H官能团化，导向基的移除可以在一锅内进行；基于这些反应的探索，我们合成了具有荧光性能，可用于细胞定位且具有抗肿瘤活性的功能分子，天然产物分子，生物质乳化分子等。