神经胶质瘤IDH1基因突变导致P53突变的分子机理研究

近期大规模基因测序发现神经胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶IDH1基因与P53基因同时高突变。我们前期的机理的研究表明，IDH1基因突变产生显性抑制作用使细胞内的IDH1酶活力丢失。细胞内a酮戊二酸水平因此下降，导致厌氧诱导因子HIF1a通路的激活而使肿瘤细胞获得生长优势。我们进一步推论：由于HIF1a蛋白水平的上升，导致大量MDM2蛋白与之结合，因而细胞内可以参与P53泛素化并降解P53的MDM2蛋白减少，细胞内P53蛋白水平升高，P53信号通路因此被激活。被异常激活的P53信号通路促进细胞的生长抑制或凋亡，因此产生对携带P53功能缺失突变的细胞的正选择，最终造成在胶质瘤中存在IDH1基因与P53基因同时高突变的结果。在细胞培养过程中添加可渗透的a酮戊二酸可以逆转这种选择。我们本课题的研究对胶质瘤乃至其他肿瘤的发生机理将提供理论基础,同时为神经胶质瘤的临床治疗提供一种新的治疗手段。

“神经胶质瘤IDH1基因突变导致P53突变的分子机理研究--30971485”经三年研究，获得重要进展，完成预定目标。.在前期研究发现代谢中间物异柠檬酸脱氢酶基因（IDH1）突变可导致其代谢酶活力丧失，并通过显性抑制机理使细胞内α酮戊二酸浓度下降，由此直接导致细胞内双加氧酶（Dioxygenase）脯氨酸羟基化酶（PHD2）活力的下降，从而激活HIF 信号通路，致细胞高表达促进血管新生的VEGF ，激活有利癌细胞生长的糖酵解代谢的基础上，本项目的研究发现IDH1突变产生的2HG 在细胞内累积可导致正常细胞发生恶性转化而致癌。2HG可以竞争性抑制酮戊二酸参与的双加氧酶反应的酶活。这类双加氧酶中包括TET 家族DNA 去甲基化酶和含JmjC 结构域的组蛋白去甲基化酶。当这些酶活力被2HG 抑制后，细胞的表观遗传性状发生明显改变，表明2HG 抑制双加氧酶可能是其致癌的最主要机制。相关论文发表于Cancer Cell。进而，本项目研究发现，除2HG外的细胞代谢中间物也可以同样抑制双加氧酶的活力，这些代谢物的失调会导致与2HG累积同等的致癌效应。相关研究结果于2012年发表在Genes & Developement。.基金委拨款33万元，已经全额按规定使用完。