蛋白乙酰化对代谢酶和代谢通路的协同调控

我们前期的工作发现代谢酶的乙酰化修饰是调控生物代谢酶活力的普遍机制。乙酰化对人肝细胞的四个代谢酶的活力具有调控作用。细胞代谢通路内各个代谢酶的相对酶活力与代谢通路间的活力是否受到乙酰化修饰的协同调控是一个重要的科学问题。本课题拟采用生物化学与分子细胞生物学的方法，选取相互关联的三个代表代谢通路：糖原代谢通路、糖酵解/糖异生通路以及尿循环通路展开研究，探索各个通路中的代谢酶的乙酰化水平及酶活力活力、各个代谢通路的活力是否受营养物质的改变而协调改变。在此基础上，我们将进一步确定各个代谢酶的上游乙酰化修饰酶，研究如何通过调控上游乙酰化修饰酶来协调代谢酶及代谢通路的相对活力。最后，我们还将探讨通过改变乙酰化水平下调糖酵解/ 糖异生通路或上调三羧酸循环的相对活力，达到通过调节肿瘤细胞代谢酶乙酰化水平实现抑制肿瘤细胞生长的目的。

本课题既定的 目标是探索代谢酶的乙酰化修饰是否是不同代谢通路的协同调控机制。项目开展四年来，研究组围绕这一目标进行了多方面的探索并取得系列积极的成果，圆满完成课题申请时定下的既定目标。. 围绕葡萄糖代谢的几条主要代谢通路，我们展开了乙酰化修饰对于各个代谢通路关键代谢酶的调控作用，以此观察乙酰化是否及如何对细胞内葡萄糖水平进行协同调控。我们发现，葡萄糖水平是代谢酶乙酰化的直接上游信号，葡萄糖水平的上升提高代谢酶乙酰化水平，而乙酰化的上升则对代谢酶产生不同的生化调控。我们已经探明，葡萄糖促进的糖异生限速酶PEPCK1的乙酰化通过促进其泛素途径降解而抑制糖异生的活力；葡萄糖促进的糖原降解酶GP的乙酰化通过促进其去磷酸化而降低糖原的分解速度；葡萄糖促进的糖酵解关键代谢酶的乙酰化，增强其与磷酸酶的结合而降低其磷酸化水平，增加糖酵解的代谢流。. 这一系列研究充分表明了乙酰化是一种协同调控代谢通路活性的重要协调机制，也是目前已知协调效果最为广泛的代谢网络协调机制。系列成果引起国际关注，已经在Molecular Cell、Cell Metabolism、Oncogene、EMBO Reports等国际高水平期刊发表多项研究成果，论文被高频引用。此外，其它还有系列研究成果正在论文撰写及投稿阶段。课题执行期间，“代谢酶乙酰化调控机制的发现”获得2012年教育部自然科学一等奖，本课题执行人为第一完成人。