基于体内过程的调节糖脂代谢紊乱中药“味-功效物质-生物学”的基础研究

The five-flavor theory "pungency, sourness, sweetness, bitterness, and saltiness" of Traditional Chinese Medicine(TCM), which was early derived from the true taste of the drug and later became clinical efficacy, is one of the core content of the property theory of Traditional Chinese Medicine. However, so far the in vivo effective substances and action mechanism of the five-flavor TCMs have not been yet clear. Based on our preliminary study, we proposed a hypothesis “the five flavors of Traditional Chinese Medicine play the efficacies through their in vivo chemical substances (chemical constituents and in vivo metabolites)”, and choose the representative medicines (five flavors) with regulation of glucose and lipid to explore the correlations among the flavors, in vivo chemical forms and action mechanism of the effective constituents of TCM by means of integrated techniques and methods of chemistry, drug metabolism, chemical biology, molecular biology, bioinformatics and pharmacology. The research will reveal the chemical and biological connotation of the five-flavor theory and provide a scientific basis for their clinical application and compatibility. We put forward in this project a novel opinion on the five-flavor theory based on modern scientific thinking, and the successful completement of this project will have important theoretical significance for the rational clinical application of five-flavor TCMs.

中药五味“辛、酸、甘、苦、咸”是中药药性理论的核心内容之一。早期的五味理论来源于药物的真实滋味,后发展成为药物的临床功效，然而，迄今五味的功效物质及体内生物学作用机制尚不十分清楚。本课题组在前期研究的基础上提出了“中药五味是以其体内化学物质形式（药味化学成分和体内代谢产物）呈现药性功效”的假说，并选择具有调节糖脂代谢紊乱功效的五味代表中药，集成中药化学、药物代谢、化学生物学、分子生物学、生物信息学及中药药理学等研究方法，探索相关中药药味功效化学物质的“味-体内存在形式-作用机制”的关联性，揭示中药五味药性理论的化学及生物学内涵，为临床中药五味特色用药和配伍规律的诠释提供依据。本课题基于现代科学理念对五味药性理论研究提出了新的见解，其实施完成将对临床合理用药具有重要的理论指导意义。

中药五味“辛、酸、甘、苦、咸”是中药药性理论的核心内容之一。早期的五味理论来源于药物的真实滋味，后发展成为药物的临床功效，然而，迄今五味的功效物质及体内生物学作用机制尚不十分清楚。本课题通过中医治疗消渴病的用药规律分析，系统地总结梳理了624首消渴方子中涉及的435味药材，选择其中用药频次较高且具有五味代表性中药18种为研究对象，集成中药化学、药物代谢、化学生物学、分子生物学、计算生物学及中药药理学等研究方法，探索相关中药药味功效化学物质的“味-体内存在形式-作用机制”的关联性，首先对18种代表性中药进行分离制备和结构鉴定，共获得1226种化学物质，采用UPLC-Q-Tof/MS分析技术对黄连、黄芩等9种中药吸收入体化学物质进行了系统研究，明确了其体内物质474种；同时对黄连、姜黄等11种中药的药代动力学进行研究，明确其吸收入体化学成分的血药浓度经时变化，并考察了组织脏器中的分布。结合体内外化学成分研究和生物活性评价，阐明了其在体内的活性物质形式，除原型成分外，还有活性代谢产物；利用计算机分子对接技术预测发现黄连、黄芩、姜黄等13种中药的主要成分及体内代谢产物调节糖脂代谢的相关靶点，并对主要靶点进行生物学实验验证；利用化学生物学技术垂钓了甘草酸、甘草次酸、葛根素、小檗碱、黄芩苷等10个中药活性成分调节糖脂代谢作用的靶点。利用糖尿病动物模型及多种体外细胞模型证明了黄连、黄芩、姜黄等9种提取物及63个体内活性成分对糖脂代谢的调节作用，并利用生物学技术初步揭示了小檗碱、姜黄素、黄芩苷、葛根素、甘草次酸及部分代谢产物（36种活性成分）的作用机制。在此基础上，初步建立了苦味药、甘味药和辛味药的“药味-化学组分-体内化学形式-作用靶点-信号通路”的网络模式图。从而从消渴病的角度揭示中药五味药性功效的化学及生物学内涵，为进一步阐释临床上中药五味特色用药和配伍规律奠定基础。