胰高血糖素样肽-1在肠-骨轴通路中调控BMSCs向成骨细胞分化的新机制

骨质疏松症(OP)是严重威胁老年人健康的重大疾病，研究其防治新策略和药物新靶点是当前的重要课题。OP的本质是骨重建中成骨和破骨细胞功能相对失衡导致骨量减少。业已证明肠道激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-2(GLP-2)可直接通过成骨或破骨细胞上的相应受体，调控骨重建。我们首次发现，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)能够促进成骨细胞骨形成。但成骨和破骨细胞上均未发现GLP-1受体，提示可能存在间接机制。鉴于成骨细胞由骨髓间充质干细胞(BMSCs)分化而来，BMSCs上有GLP-1受体，据此我们提出假说：GLP-1可能通过调控BMSCs向成骨细胞分化，促进骨形成。本项目拟在离体和整体水平展开GLP-1调控BMSCs向成骨细胞分化的规律、分子调控机制和改善OP疗效的研究。阐明上述问题将揭示肠-骨轴通路调控骨重建的新机制，发现促进骨形成的新药靶，为研发OP防治药物提供新思路。

骨质疏松症（OP）是严重威胁老年人健康的重大疾病，研究其防治新策略和药物新靶点是当前的重要课题。OP的本质是骨重建中成骨和破骨细胞功能相对失衡导致骨量减少。业已证明肠道激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-2（GLP-2）可直接通过成骨或破骨细胞上的相应受体，调控骨重建。我们首次发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）能够促进成骨细胞骨形成。但成骨和破骨细胞上均未发现GLP-1受体，提示可能存在间接机制。鉴于成骨细胞由骨髓间充质干细胞（BMSCs）分化而来，BMSCs上有GLP-1受体，据此我们提出假说：GLP-1可能通过调控BMSCs向成骨细胞分化，促进骨形成。本课题首先观察了GLP-1受体激动剂对增龄不同阶段大鼠骨重建过程的作用，Micro-CT分析结果显示，GLP-1受体激动剂Exendin-4可以显著增强老龄大鼠的骨密度，改善骨小梁微结构的破坏；三点弯曲试验结果显示，Exendin-4能够显著改善老龄大鼠股骨的生物力学特性，增强股骨的机械强度；生化分析结果表明，Exendin-4可以显著减少老龄大鼠尿液中钙磷流失，升高血清中BAP和OCN水平，提示Exendin-4抑制破骨细胞活动的同时可能促进了成骨细胞活性；骨组织形态学分析结果表明，Exendin-4可以提高老龄大鼠骨形成率（BFR）和骨矿化率（MAR），增加骨髓中成骨细胞数量，减少骨髓中脂肪细胞数量，具有促进骨形成的作用。进一步研究了GLP-1受体介导的信号通路在BMSCs向成骨细胞分化过程中的调控作用及分子机制，证实了BMSCs上确实有GLP-1R表达，激动BMSCs上GLP-1受体，可以通过活化PKA激活Wnt/β-catenin信号通路，引起β-catenin转位入核，促进BMSCs向成骨细胞分化，抑制BMSCs向脂肪细胞分化，从而发挥抗骨质疏松作用。本研究的结果明确了GLP-1对BMSCs向成骨细胞分化过程的调控作用，揭示了BMSCs向成骨细胞分化过程中GLP-1受体介导的信号通路与Wnt信号通路的相互作用，完善了BMSCs成骨分化的调控网络，为研发OP防治药物提供了新的思路。