Toll样受体信号促进抗体产生的机制

Toll样受体(TLR)信号在促进包括人在内的哺乳动物B细胞抗体反应中发挥着重要作用。但目前对其在体内作用的机理了解的仍不清楚。我们近来的研究显示B细胞可以根据TLR配体与抗原结合的形式选择性地利用自身TLR信号增强对蛋白抗原的抗体反应。一个重要的发现是包含有TLR配体的一种蛋白性病毒样颗粒抗原和灭活流感病毒均可以通过刺激B细胞TLR信号来强烈地增强以生发中心为主的抗体反应。这些结果提示B细胞TLR信号是一种固有的增强抗病毒抗体反应的机制。在本课题中，我们将利用Cre-loxP重组技术在B细胞活化和分化过程的不同时期特异性消除其TLR信号。使用这些小鼠工具，我们将进一步明确B细胞TLR信号促进抗病毒生发中心反应的功能特点和机理，为合理利用TLR配体发展新型高效疫苗佐剂提供理论依据。

病毒抗原具有许多不同于其他蛋白抗原的特点。我们前期研究发现B细胞TLR可以感知病毒颗粒中的核酸成分来增强抗病毒生发中心（GC）。在本研究中，我们试图阐明TLR信号增强反应的机理。为此，我们建立了包括Qb病毒样颗粒（VLP）抗原系统和特异性B细胞标记与富集等新技术和新方法，并且比较了表达或者缺失B细胞TLR信号动物在VLP免疫之后的反应。我们发现VLP携带的TLR配体在强烈促进B细胞增殖和向浆细胞分化的同时，也能促进部分B细胞表达Bcl-6。并且，我们发现这个过程依赖B细胞表达的转录因子STAT3。这些结果表明VLP活化的B细胞内存在尚未被报导的TLR-MyD88-STAT3-Bcl-6信号通路的活化，在B细胞向GC细胞分化发挥了关键作用。此外，利用lyn缺失导致的小鼠系统性红斑狼疮模型，我们发现TLR信号也在增强自身反应性GC中发挥作用，提示B细胞的活化在抗病毒感染和自身免疫性疾病发病中具有相似的规律。这些研究成果为我们后续的研究奠定了坚实的基础。