Toll样受体信号参与MCD致痫机制的研究

既往人们多认为免疫炎症反应是癫痫发作的结果，而申请者的前期研究和其它新近研究则提示免疫炎症反应可能是癫痫发生的重要原因，基于前期发现的炎症细胞因子参与皮质发育障碍（MCD）致痫机制和Toll样受体（TLR）高表达于MCD的现象，本课题将深入研究TLR信号途径在MCD致痫机制中的作用。课题将首先明确TLR在MCD内的分布表达规律，识别TLR的内源性和外源性配体，在此基础上进一步了解TLR信号在MCD内的转导途径，明确下游具体信号和细胞因子，并采用抑制或增强Toll样受体信号的方法，观察其下游信号途径和炎症细胞因子的变化，以及其与MCD致痫的关系。上述研究不仅有助于了解MCD的免疫致痫病理过程，而且能深化对癫痫的病因学认识。目前人们普遍认为MCD是神经细胞发育异常导致癫痫，而本课题则提出新的MCD的致痫观点，即MCD在细胞发育异常之外，可能尚合并存在外源性或内源性的免疫致痫机制。

至2013年12月，按计划完成了项目申请书和合同中所要求的工作，同时增加了颞叶癫痫动物模型中Toll样受体信号的研究。主要研究结果发现：.1）发现Toll受体（TLR）及其下游信号途径异常表达于皮质发育障碍临床手术标本和动物模型标本，明确了Toll受体及其下游信号的表达规律和模式，发现其异常表达和癫痫临床发作密切相关；.2）发现Toll样受体信号通过启动IL-17、VEGF等信号途径参与皮质发育障碍的癫痫发病机制；.3）明确了TLR的初始启动信号，即TLR的配体广泛表达于皮质发育障碍模型，如HMGB1；.4）发现皮质发育障碍存在多种病毒DNA、mRNA和蛋白的存在，进一步研究发现病毒的防御信号TLR3和TRIF异常表达于MCD，证实病毒感染可能和皮质发育障碍的形成有关，相关结果发表在Ann Neurol上；.5）在MyD88和TRIF敲基因模型发现MyD88缺失导致痫样放电频率的增加和潜伏期缩短；TRIF缺失后导致痫样放电频率的减少和潜伏期延长，加入HMGB1后癫痫发作的潜伏期明显变短，痫样放电的频率增加，显示TRIF途径是TLR致痫的主要途径。.研究结果共发表SCI论文7篇，总影响因子30.479,最高影响因子11.193,研究成果获得军队医疗成果一等奖。