Ang/Tie2轴调控内质网应激参与肾小球微循环重塑的研究

Glomerular microcirculation has contributed much to pathophysiology mechanism in process of glomerular sclerosis and end stage renal disease(ESRD). Angiopoietin (Ang)/Tie2 play an important role in glomerular microcirculation remodeling.However,it is not entirely clear of mechanism in Ang/Tie2 pathway. Endoplasmic reticulum stress(ERS) is involved in a variety of renal disease process.The relationship between Ang/Tie2 and ERS pathway in renal disease is undiscoved. Previous studies of us have found that Ang/Tie2 can lead to inhibition of endoplasmic reticulum stress in glomerular endothelial cells(GENCs),and ameliorate dysfunction of GENCs.So,we established ERS model by angiotensin II with glomerular endothelial cell and Tie2-GFP transgenic mouse respectively, and to explore the relevance of Ang/Tie2 and ERS in vitro and in vivo.The purpose of this study is to observe whether Ang/Tie2 could adjust endoplasmic reticulum stress,and throuth that to ameliorate glomerular microcirculation via vascularization. Furthermore,we should discuss the potential mechanisms of this pathway. Through this study, We hope it can provide the new pathway to slow the progress of chronic kidney disease and establish the basis of theory.

肾小球微循环障碍是肾小球硬化的主要病理学基础，通过缓解肾小球内皮细胞损伤、促进肾小球微循环重塑以逆转肾小球硬化是目前的研究热点。血管生成素(Ang)/Tie2轴可促进肾小球毛细血管网构建, 对肾脏具有保护作用。内质网应激(ERS)参与了众多肾脏疾病的发生发展过程。我们前期研究发现： Ang/Tie2对肾小球内皮细胞内质网应激具有明显的抑制作用，因此在肾脏疾病中Ang/Tie2是否可以通过调控ERS通路、促进肾小球微循环重塑，Ang/Tie2与ERS的详尽关系有待研究。本课题拟通过建立肾小球内皮细胞、Tie2-GFP转基因小鼠内质网应激损伤模型，从体内外全面研究Ang/Tie2轴在调控内质网应激、缓解肾小球内皮细胞损伤、促进肾小球微循环重塑中的作用，探讨其可能涉及的分子机制及信号通路。本研究有助于进一步理解肾小球微循环障碍、肾小球硬化的潜在发病机制，为临床治疗慢性肾脏病提供新的视野。

肾小球微循环障碍是肾小球硬化及终末期肾脏病的主要病理学基础，通过缓解肾小球微循环损伤逆转肾小球硬化是目前的研究热点。血管生成素Ang/Tie2系统可促进肾小球毛细血管网构建, 对肾脏具有保护作用，但其具体机制并不明确。内质网应激(ERS)参与了众多肾脏疾病的发生发展过程。结合我们前期研究提出研究假设：肾脏疾病中Ang/Tie2是否可以通过调控ERS通路、缓解肾小球微循环损伤，Ang/Tie2与ERS的相互关系有待深入研究。通过血管紧张度II诱导肾小球内皮细胞ERS损伤、单肾切除联合血管紧张度II皮下泵入建立小鼠内质网应激损伤模型，构建Ad-Ang1腺病毒、肾血管局部注射，从体内外全面研究Ang/Tie2在调控内质网应激、保护肾小球内皮细胞、缓解肾小球微循环损伤中的作用，探讨其可能涉及的分子机制及信号通路。所完成的体内外研究结果已证实，Ang1对肾小球内皮细胞ERS损伤、及肾脏功能、尿蛋白、肾小球硬化及肾小球微循环障碍均有保护作用，可减少肾小球内皮细胞-成纤维细胞转分化的发生，并对自噬通路也存在调控作用。Ang1对肾小球内皮细胞的保护作用可能通过调控Tie2-ERK1/2及Tie2-P38信号通路减轻内质网应激损伤而发挥作用。通过血管生成因子调控肾小球微循环障碍、肾小球硬化的机制研究，有助于进一步解释肾小球微循环障碍、肾小球硬化的潜在发病机制，为临床治疗慢性肾脏病提供新的视野。