βCaMKII在海马齿状回脑区灵活性学习和突触可塑性中的作用机制

A variety of neurological diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and schizophrenia are accompanied by abnormal activity of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) and by impaired cognitive flexibility. Many studies have suggested that dentate gyrus (DG) plays an important role in cognitive flexibility, and dysregulation of CaMKII activity can cause dysfunction of DG. However, it is unclear how CaMKII plays the role in cognitive flexibility. We have found that up-regulation of βCaMKII （an isoform of CaMKII）expression in DG impaired DG-related cognitive flexibility and long-term depression of DG (DG-LTD). Based on our above data, in the present study, combining behavioral, morphological, in vitro electrophysiological with molecular biological techniques, we will use the βCaMKII-F90G transgenic mice, in which level of exogenous βCaMKII expression in dentate gyrus can be manipulated on the scale of minutes reversibly during memory process, to investigate how up-regulation of βCaMKII expression impairs cognitive flexibility and DG-LTD . This study has an important implications for elucidating the pathomechanism of neurological diseases with cognitive flexibility disorders.

阿尔兹海默、帕金森和精神分裂症等脑疾病，都伴随钙离子/ 钙调蛋白依赖性蛋白激酶II （calcium/calmodulin dependent protein kinase II，CaMKII） 活性异常和灵活性学习受损。齿状回脑区（dentate gyrus，DG）在灵活性学习中起重要作用，CaMKII异常也会导致DG功能异常，但机制尚未探明。我们发现上调DG区βCaMKII（CaMKII亚型之一）表达，损害DG灵活性学习和DG长时程抑制（Long-term depression,LTD)。在此数据基础上，本项目将采用βCaMKII-F90G转基因小鼠，区域和分子特异地、可逆地、实时上调DG区βCaMKII表达，通过行为学、形态学、电生理学和分子生物学技术，进一步探明上调DG区βCaMKII表达，损害灵活性学习和DG区LTD的机制，有望为灵活性学习障碍的脑疾病研究提供新启示。

阿尔兹海默、帕金森和精神分裂症等脑疾病，都伴随钙离子/ 钙调蛋白依赖性蛋白激酶II （calcium/calmodulin dependent protein kinase II，CaMKII） 活性异常和灵活性学习受损。齿状回脑区（dentate gyrus，DG）在灵活性学习中起重要作用，CaMKII异常也会导致DG功能异常，但机制尚未探明。本研究利用通过化学遗传学技术创建的DG脑区特异性上调βCaMKII的βCaMKII-F90G转基因小鼠（Transgenic mice, TG），实现了外源βCaMKII-F90G在DG脑区区域特异性、可逆转、可实时调控的过量表达，系统深入研究了βCaMKII在DG脑区特异性过量表达对于相关认知功能和突触可塑性的影响及其机制。我们发现DG脑区βCaMKII特异性过量表达损害小鼠的灵活性学习能力和DG脑区NMDAR-LTD，提示NMDAR-LTD可能是灵活性学习的细胞机制。进一步研究发现，βCaMKII过量表达会造成NMDAR-LTD过程中AMPAR内化及去磷酸化的受损，而其原因可能是由于CaMKII的过度激活导致PP1/2A活性受损、突触小体中stargazin过量表达以及Akt-GSK3β通路活性异常造成。我们的研究首次发现βCaMKII在灵活性学习以及前脑LTD中的重要作用，为揭示CaMKII全酶在学习记忆及突触可塑性中的作用机制提供了新的重要证据。