PICK1与Tau蛋白在糖尿病海马突触可塑性和学习记忆损害中的作用研究

Diabetes mellitus (DM) can damage the brain, leading to learning and memory deficits, but its mechanism is still unknown. Hippocampal synaptic plasticity is the neurobiological basis of learning and memory and its abnormal change is closely related to the occurrence of DM induced learning and memory impairment.PICK1 is a key protein in hippocampal synaptic plasticity and plays a role in the regulation of glucose metabolism and DM. The toxic effect of Tau protein in Drosophila can be reduced by inhibiting the activity of PICK1, and the abnormal expression of Tau protein in DM brain may lead to the impairment of learning and memory. All above indicates that PICK1 itself and its relationship with Tau protein may play a core role in DM hippocampal synaptic plasticity and the impairment of learning and memory. The behavioral test, immunohistochemistry, molecular biology, electrophysiology and calcium imaging method were used in the project to explore the expression of PICK1 and Tau protein in the hippocampus of DM and the correlation with learning and memory, to study the role of PICK1 and Tau protein on DM hippocampal synaptic plasticity and the association with the impairment of learning and memory, and to clarify the effect of PICK1 and Tau protein on cellular mechanisms of DM induced impairment of learning and memory. The study further revealed the molecular mechanism of hippocampal synaptic plasticity and the impairment of learning and memory in DM, and provided PICK1 and / or Tau protein as a target for the treatment of DM induced learning and memory deficits.

糖尿病（DM）可致脑组织损伤，产生学习记忆损害，但其具体机制未明。海马突触可塑性是学习记忆的神经生物学基础，其异常改变与DM学习记忆损害的发生密切相关。PICK1是海马突触可塑性形成的关键蛋白，在糖代谢调节中发挥一定作用；抑制其活性可减轻果蝇中Tau蛋白所致的毒性作用，而Tau蛋白在DM脑组织异常表达并可导致学习记忆损害。提示PICK1自身及与Tau蛋白之间的联系可能在DM海马突触可塑性和学习记忆损害中起核心作用。本项目采用行为学、免疫组化、分子生物学、电生理学及钙离子成像等方法，研究PICK1和Tau蛋白在DM海马中的表达及与学习记忆的相关性，探讨两者在DM海马突触可塑性中的作用及与学习记忆损害的关联性，阐明PICK1调节Tau蛋白参与DM海马学习记忆损害的细胞内途径，将更深入揭示DM海马突触可塑性和学习记忆损害的分子机制，提供以PICK1和/或Tau为靶点治疗DM学习记忆损害的新思路。

糖尿病（DM）可致脑组织损伤，产生学习记忆损害，但其具体机制未明。海马突触可塑性是学习记忆的神经生物学基础，其异常改变与DM 学习记忆损害的发生密切相关。PICK1 是海马突触可塑性形成的关键蛋白，在糖代谢调节中发挥一定作用；抑制其活性可减轻果蝇中Tau 蛋白所致的毒性作用，而Tau 蛋白在DM 脑组织异常表达并可导致学习记忆损害。提示PICK1 自身及与Tau 蛋白之间的联系可能在DM 海马突触可塑性和学习记忆损害中起核心作用。本项目采用行为学、形态学、分子生物学、电生理学等方法研究PICK1和Tau蛋白在糖尿病大鼠海马突触性和空间学习记忆中的作用及药物干预，通过体外脑片实验阐明PICK1调节Tau蛋白在糖尿病海马学习记忆损害中的细胞内机制。结果发现（1）PICK1抑制剂FSC231可改善糖尿病大鼠空间学习记忆损伤，并能逆转糖尿病所致的LTP抑制，并且对Tau蛋白磷酸化有抑制作用；（2）治疗糖尿病的药物二甲双胍可防治糖尿病大鼠学习记忆损害，并减轻糖尿病大鼠海马神经元损害，此作用可能与影响大鼠海马和皮层PICK1的表达有关；（3）体外脑片实验显示高糖对脑片无明显损害作用；（4）治疗糖尿病的药物二甲双胍可保护过氧化氢所致的脑片损伤，其机制可能是通过抑制氧化应激反应、细胞凋亡，并且与下调PICK1有关；（5）治疗高血脂的药物阿托伐他汀也可防治过氧化氢所致的脑片损伤，其机制可能与抑制TLR3-NF-κB信号通路，抑制炎症因子及氧化应激反应有关，并且还可通过下调PICK1及抑制细胞凋亡发挥其保护作用。以上研究进一步揭示了PICK1及相关信号通路在糖尿病学习记忆损害中的作用，并且发现常见的二甲双胍及阿托伐他汀对糖尿病学习记忆损伤及体外损伤模型的保护作用，并且发现它们与PICK1之间的关联性，为开发以PICK1为靶点的防治糖尿病学习记忆损害的药物提供了实验依据。