纹状体脑区NR2B亚基在运动学习记忆中的作用及机制研究

Striatum plays an important role in motor learning and memory. Its functions are associated with NMDA receptors. However, there is little information regarding the role of NMDA receptor NR2B subunits in striatal synaptic plasticity and striatum-related motor learning and memory. In present study, using molecular biological, electrophysiological and behavioral techniques, we measure the influences of up- and down- regulation of striatal NR2B subunits on functions of NMDA receptors, dopamine D1 and D2 receptors, cortico-dorsal striatal LTP, and motor learning and memory in NR2B overexpressing transgenic mice and NR2B siRNA mice. Our aim is to reveal the mechanisms by which up- and down- regulation of striatal NR2B subunits may enhance and /or impair motor learning and memory at molecular, cellular synaptic and systemic levels.

NMDA受体在纹状体脑区的运动学习记忆中起重要作用，但相关的机制尚未探明。NR2B亚基是NMDA受体的重要组成亚基之一，NR2B亚基在纹状体脑区运动学习记忆中的作用及机制更是鲜有报道。本项目采用NR2B siRNA小鼠和NR2B转基因小鼠，通过分子生物学、离体电生理学和整体行为学技术，重点研究了纹状体脑区NR2B亚基功能的上调和下调对NMDA受体功能、多巴胺D1和D2受体功能、皮层-背侧纹状体LTP和小鼠运动学习记忆产生的影响。拟从分子、细胞突触和整体不同层次揭示NR2B亚基在纹状体脑区运动学习记忆中的作用及机制。

纹状体脑区发生病变与帕金森氏症、亨廷顿氏症和手足徐动症等多种和运动学习障碍相关疾病的发生密切相关。因此，研究该脑区在运动学习和记忆中的作用及机制，有助于为治运动认知障碍疾病提供新的启示。已有研究表明，NMDA 受体在纹状体脑区的运动学习记忆中发挥重要作用，但其中重要的NR2B 亚基是 NR2 亚基在纹状体运动学习中的作用却鲜有报道。本研究利用 NR2B 转基因小鼠和创建的 NR2B siRNA 小鼠，通过分子生物学、离体电生理学和整体行为学技术，系统地研究纹状体脑区 NR2B 亚基功能上调和下调对纹状体脑区突触可塑性和运动学习记忆产生的影响及其机制。主要研究结果如下： .1. NR2B 亚基的表达上调显著提高小鼠的运动学习能力和突触可塑性.1) NR2B 亚基在前脑的表达上调，能显著提高小鼠在加速 rotarod 任务中的运动学习能力。 2) NR2B 转基因小鼠皮层—背内侧纹状体通路的 LTP 显著增强。 .3) NR2B 转基因小鼠皮层—背内侧纹状体通路的 NMDA 受体介导的 EPSP显著增强。 4) NR2B 转基因小鼠皮层—背内侧纹状体通路的中型多棘神经元细胞诱发的 NMDA 受体成份的 EPSP 幅度显著增强。.2. 下调纹状体NR2B亚基的功能或表达显著损伤小鼠的运动学习能力和突触可塑性 .1) 腹腔或纹状体脑区注射 NR2B 亚基拮抗剂（RO256981）显著损伤小鼠的运动学习能力。 2) Real-time PCR 检测显示，该NR2B siRNA 小鼠纹状体脑区 NR2B 的 mRNA表达量显著降低，为 GFP 对照小鼠的 0.36 倍。 3) NR2B siRNA 小鼠的运动学习能力受损。 4) NR2B siRNA 小鼠皮层—背内侧纹状体通路的 LTP 显著受损。 .5) NR2B siRNA 小鼠皮层—背内侧纹状体通路的 NMDA 介导的 EPSP 显著受损。 6) NR2B siRNA 小鼠皮层—背内侧纹状体通路的 MSNs 细胞诱发的 NMDA受体成份的 EPSP 幅度显著降低。 .本研究首次为深入全面地揭示纹状体脑区 NMDA 受体及其 NR2B 亚基在运动学习记忆中的作用及机制提供了实验证据，并可能为治疗运动学习障碍相关的疾病提供新的线索。