基于整体观－PBPK－药物相互作用的方剂配伍规律示范性研究

方剂是在中医整体观理论指导下的中药配伍组合，是一个多组\成分的混合体，其效应是组成药物在体内相互作用后的综合体现。PBPK模型建立在生理、解剖学基础上，其对药物代谢动力学分析更符合体内的真实情况，并适合于复杂混合物相互作用的分析。由此，本课题从中医整体观理论出发，以PBPK模型为纽带，以戊己丸为模型药物，通过正交设计，研究戊己丸组成药物单味药及不同配比时方中代表成分（小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、芍药苷）在体内的代谢动力学变化过程，通过PBPK模型获得各代表成分的代谢动力学参数，并用微透析技术对模型进行验证。以PBPK模型的二元相互作用推算模式和计算机数据挖掘技术，分析戊己丸在不同数、量、比例时各代表成分在体内的相互作用规律，说明戊己丸配伍的科学性和合理性，构建基于整体观-PBPK-药物相互作用的中药方剂配伍规律研究模式。

本课题通过对戊己丸在配伍前后各代表成分在血液及肝、小肠、脑等组织中的分布差异，以及戊己丸组成药物在不同配伍时在肠道中的吸收与分布情况，从整体观角度出发，说明戊己丸配伍的规律性。课题通过研究戊己丸及其组方单味药物在血液、肝、小肠和脑中的分布研究，结果证明Ber和Pal在肝中的浓度显著高于血液，且迅速达峰，说明药物在吸收过程中的首过效应明显。在配伍后，Ber、Pal在肝脏和脑中分布降低，在小肠分布增加，制吴茱萸提取物中的Evo、Rut在肝脏分布增加，在小肠分布减少，炒白芍提取物中的Pae在小肠分布增加。与小肠和脑组织相比，化合物在肝脏中快速分布与消除。本课题还利用正交设计，将戊己丸组方组成9个不同配比组方，进行肠单向灌流研究，结果显示Ka和Papp黄连提取物中的Ber和Pal为中＞低＞高，制吴茱萸中Evo和Rut为低＞中＞高，炒白芍提取物中Pae为中＞低＞高。在十二指肠、空肠、回肠、结肠中5个代表成分的最佳吸收组合分别为Ber(6:1:6)，Pal(3:6:3)，Evo(12:1:6)，Rut(12:6:6)，Pae(6:6:6)。Ver显著促进了Ber在十二指肠、空肠和结肠和Pal在十二指肠和空肠的吸收。制吴茱萸和炒白芍均不同程度抑制了P-gp对Rh-123的外排；黄连、制吴茱萸、炒白芍和Ber不同程度提高了Caco-2细胞对Calcein-AM的摄取，Evo、Rut和Pae不同程度降低了Caco-2细胞对Calcein-AM的摄取。. 本课题建立了多种药代动力学研究方法，如：体内分布研究、单向肠灌流模型、Caco-2细胞模型等；建立了5个代表成分和2个内标同时检测的UPLC/MS/MS分析方法。根据PBPK模型建模的理念和特征，利用Simcyp软件初步建立了PBPK模型，模拟了Ber在体内的代谢和分布情况。从整体观出发，对探索研究中药方剂药物-药物相互作用，建立了配伍研究的方法及模式，阐释了戊己丸的整体效应特点及药物的配伍规律。. 本课题共发表文章3篇，其中国内核心期刊发表论文1篇，SCI收录2篇。参加国际会议1人次，国内学术会议2人次。培养硕士研究生3人，已毕业1人。