吡啶并[4,3-b]咔唑和喹啉并[4,3-b]咔唑生物碱及其衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

Carbazole alkaloids represent an important class of naturally occurring aza-aromatic heterocycles. Synthetic and medicinal studies on the carbazole alkaloids possessing novel structures and good biological activities have attract great attention from both organic chemists and medicinal chemists. Pyrido[4,3-b]carbazoles olivacine and ellipticine combined with quinolino[4,3-b]carbazoles calothrixins A-B showed significant anti-tumor activities and provided a good future for research. We design a unified synthesis strategy to construct the scaffold of these natural molecules. The core of our strategy was based on a domino reaction via C-H functionalization/ Diels-Alder reaction/oxidative dehydrogenation sequence to construct the characteristic skeleton in these specific carbazole alkaloids. With the synthetic methodology is well established, to examine and expand the scope of its application, several alkaloids with representative structures and good biological activities will be chosen as targets for total synthesis studies. By taking advantage of features in our developed synthetic routes, anti-tumor derivatives will be designed and synthesized to fully demonstrate the structure activity relationship. We will try to develop several anti-tumor drug candidates with novel structures, good efficiency and eligible physicochemical property.

咔唑生物碱是一类重要的含氮芳杂环天然产物，针对结构新颖、有活性的咔唑生物碱开展合成方法学和药化研究吸引了有机化学家和药物化学家的广泛兴趣。吡啶并[4,3-b]咔唑生物碱Olivacine、Ellipticine和喹啉并[4,3-b]咔唑生物碱Calothrixins A-B具有较好的抗肿瘤活性和研究前景。申请人针对于这些化合物的母核设计了统一的合成方法学，该策略的核心在于利用一个包括碳氢活化-DA反应-氧化脱氢三个反应历程在内的串联反应来构建目标咔唑分子的多元聚环骨架。在成功建立和发展方法学之后，将选择有活性的、代表性的目标咔唑生物碱进行全合成来拓展和验证方法学的适用范围。同时基于新方法学带来的优势和特色，将开展相关的抗肿瘤衍生物的设计、合成并系统性地探索这些化合物的构效关系，力争得到结构新颖、活性好和理化性质适宜的抗肿瘤新药候选化合物。

咔唑生物碱是一类重要的含氮芳杂环天然产物，吡啶并[4,3-b] 咔唑生物碱oivacine、ellipticine和喹啉并[4,3-b]咔唑生物碱calothrixin A和B具有较好的抗肿瘤活性和研究前景。围绕上述生物碱，针对于这些化合物的母核我们设计并成功地发展了具有较好创新性的三代全合成策略，这些策略的核心在于尽可能的利用串联反应一步构建目标咔唑分子的多元聚环骨架。第1代方法主要利用钯催化的C-H活化-DA反应-氧化脱氢串联反应来合成目标生物碱的母核，其亮点在于利用钯催化的吲哚3位烯基化反应一步形成3个碳碳键和2个环，完成了从吲哚到咔唑的转化，随后利用该咔唑中间体通过6步反应实现了calothrixin B的合成。第2代方法学的关键在于Baylis-Hillman关环-6π电环化/氧化脱氢串联反应来构建咔唑酰胺母核，随后通过还原和选择性氧化，就完成了最终产物calothrixin A和 B的合成。第3代方法学的重点则侧重于考察DA反应-氧化脱氢串联反应来合成目标的五元和六元芳香杂环生物碱，通过该方法成功的合成了3种ellipticine生物碱以及calothrixin B。在方法学研究的同时，基于这些新方法学带来的优势和特色，我们开展了calothrixin B抗肿瘤衍生物的设计、合成，得到了部分结构新颖、活性好的抗肿瘤新药候选化合物，发现了十余个化合物具有1微摩级别的抗肿瘤活性，其中活性最好的化合物LYC21550对于HEL、MDA231和K562细胞的IC50均小于0.4微摩。进一步对部分活性化合物开展了初步的机制研究，如calothrixin B 类似物L20，我们发现该化合物通过影响ROS/γ-H2AX/p38 MAPK通路从而诱导HEL肿瘤细胞凋亡。这些工作将为进一步深入研究抗肿瘤咔唑生物碱的合成和药物化学提供有力的方法和思路。