茚并喹啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

肿瘤是当今世界严重威胁人类生命与健康的疾病，成为死亡的头号杀手。拓扑异构酶可通过催化DNA链的断裂和结合控制其拓扑结构。拓扑异构酶 I成为公认的抗癌药作用靶点。拓扑异构酶 I 抑制剂的研究开发有望解决目前临床抗肿瘤药物毒副作用及抗药性等问题。茚并喹啉类化合物可有效抑制拓扑异构酶 I 从而表现出十分优越的抗肿瘤活性。本项目以茚并喹啉（6-Aryl-indeno[1,2-c]quinoline）为先导化合物设计合成茚并喹啉衍生物库。并用杂环烯酮缩胺与吲哚醌一锅法简便合成80-100个目标化合物。拟对其进行抗肿瘤活性测试及构效关系研究。通过本项目的完成极有希望发现高效和高选择性的抗肿瘤药物或先导化合物。

肿瘤是当今世界严重威胁人类生命与健康的疾病，成为死亡的头号杀手。茚并喹啉类化合物是潜在的拓扑异构酶 I 抑制剂。本项目以拓扑异构酶 I 抑制剂（6-Aryl-indeno[1,2-c]quinoline）为先导化合物设计合成茚并喹啉衍生物库。对其进行抗肿瘤活性测试及构效关系研究。通过本项目的完成极有希望发现高效和高选择性的抗肿瘤药物或先导化合物。.1、以杂环烯酮缩胺为砌块，一锅法高效平行合成50个茚并喹啉衍生物。首次实现杂环烯酮缩胺三个反应位点同时参与反应。这在烯胺化学领域具有重要意义。具体数据见：姜秀阳，云南大学硕士学位论文；余富朝，云南大学博士学位论文及SCI论文Org. Lett. 2011, 13, 4782；所合成化合物用四氮唑盐法进行体外抗肿瘤活性测试，化合物 8~9 对U2-OS的细胞毒活性较好，接半数化合物抗肿瘤活性与顺铂相当；其中化合物 9i 对MCF-7、SK-OV-3、A549和Hela细胞株的细胞毒活性具有普适性，且效果好，有望成为先导物。.2、吲哚醌进行结构修饰后与杂环烯酮缩胺反应合成37个茚并喹啉化合物。并对所合成茚并喹啉化合物进行初步抗肿瘤活性测试，其中化合物12c, 12e, 12y活性较好。化合物数据见：刘婷婷，云南大学硕士学位论文。.3、在原有的两组分反应基础上再加入三氟乙酸乙酯实现三组分反应获得37个化合物；我们对化合物进行了抗肿瘤活性体外试验。所合成化合物对 HT29 具有一定抗肿瘤活性。数据见：Green Chem., 2013, 15, 453。.4、对100多个化合物进行体外抗肿瘤活性筛选并进行化合物“构-效关系”的研究的基础上。优选6个代表化合物进行机制研究，结果令人满意。至此，化合物B20是今后药物研究的先导化合物或前体药物。