Trigonoliimines A-C的仿生化合成及构效关系研究

吲哚生物碱以其自然资源的丰富性、结构多样性和复杂性而构成天然产物的一个重要家族，大多数的吲哚生物碱都具有重要的生理活性，对于吲哚生物碱的研究一直是天然有机化学的热点领域之一。三宝木生物碱Trigonoliimines A-C是由本课题组分离得到的具有全新骨架结构的吲哚类生物碱，其中Trigonoliimine A具有显著的抗乙肝病毒和HIV-1型病毒的活性。该类生物碱在植物中的含量非常有限，限制了开展进一步的化学和生物活性研究工作。另外，对于此结构类型吲哚生物碱的生源合成途径研究也是一个非常值得探索的科学问题。申请者拟开展对此类生物碱的仿生全合成研究，为该类化合物生源途径的阐明提供科学依据，并在建立该类生物碱全合成方法的基础上，合成各类衍生物作为抗艾滋和抗乙肝病毒活性筛选的物质基础，初步探明此类化合物的构效关系，为抗病毒新药研究提供新化学实体。

Trigonoliimines A-C 是从中国云南大戟科三宝木属植物孟仑三宝木（Trigonostemon lii Y. T. Chang）的叶片当中分离得到的天然吲哚类生物碱，其中trigonoliimine A报道具有一定的抗HIV的活性 (EC50 = 0.95 µg/mL, TI = 7.9) 。这一系列吲哚生物碱因其含有全新的多聚杂环骨架和抗病毒活性吸引我们对这一系列吲哚生物碱的开展了合成研究。. 首先，我们提出了此类生物碱以二聚色胺为合成前体、基于氧化重排反应的生源合成途径假说。随后以此假说为基础，我们成功的完成了对于trigonoliimine C的骨架的合成。然而，就在进一步尝试仿生化合成trigonoliimines A/B骨架的时候，国际上其他研究小组对于此类生物碱的仿生化合成研究已经取得重大进展。由于基于仿生化策略的合成研究空间已经不大，因此我们调整了接下来的合成策略，重点发展适合制备类trigonoliimine A化合物库并且具有较好经济性的合成方法学。. 我们接下来设计并发展了一条利用色胺的烷基化和转酰胺基反应来构建关环反应前体的方法学。虽然此方法能够有效的缩短关环前体的合成步奏，但是最后一步利用Bischler-Napieralski关环反应来合成trigonoliimines A/B时发现关环产率是比较低的。.我们因而另辟蹊径的发展了利用色胺和酮基中间体（Phth保护色胺的氧化产物），通过关键的三组分Strecker反应形成了两个碳氮键而合成了氰基中间体。再通过Houben-Hoesch关环，完成了七元C环的构建。最终通过这个方法，仅仅需要4步就完成了trigonoliimine A的合成。 这也是迄今为止针对于trigonoliimine类生物碱的最为简短一条合成路线。. 进一步地对合成所得化合物和中间体进行了抗病毒和抗肿瘤的活性筛选，我们发现这些化合物并没有明显的抗HIV，HBV或者HCV活性。其中有两个化合物在四株肿瘤细胞株上表现出一定的细胞毒活性。