树突状细胞经Th17/Treg途径在COPD发病机制中的作用研究

Enhanced chronic inflammatory responses in airway and the lung have been indentified as one of the hallmark feature of COPD. DCs play a crucial role in the immune response. However, little is known about the effect of DCs in COPD. Our previously in vivo work found enhanced accumulation of DCs in blood, BALF and tissue samples which demonstrated the involvement of DCs in pathogenesis of COPD but the exact progress still remain unclear. Previous study revealed immature DCs characterized with immune tolerance could stimulate the formation of regulator T cell (Treg) and inhibit Th17 cell. Base on these evidences, we hypothesized immature DCs could slow down progression of COPD and improve lung pathological changes through Th17/Treg pathway.In order to investigate the effect of knockdown of DCs and adoptive immummol therapy to the COPD mice.We would introduce COPD mice and knockdown of DCs in mice, with COPD administrate SOCS1 modified DCs to COPD mice. Therefore this study would provide a new view on the pathogenesis and the treatment targets of COPD.

气道和肺组织对有害气体或颗粒的异常炎症反应是COPD的重要特征。树突状细胞（DCs）在机体免疫调控中居关键地位，但在COPD中的作用机制尚不明确。我们前期的研究成功建立了大鼠COPD动物模型，发现COPD大鼠外周血、BALF及肺组织中DCs明显增多，说明DCs参与了COPD发病机制，但DCs如何发挥作用仍不清楚。据文献报道，未成熟DCs（imDCs）介导机体免疫耐受性，可能使调节性T细胞（Treg）增多，Th17细胞下降。因此，我们推测未成熟DCs通过Th17/Treg途径可减缓COPD病情进展及改善肺脏病理变化。我们将制备小鼠COPD动物模型、敲除DCs小鼠、将细胞因子信号传导抑制因子（SOCS1）基因修饰的DCs过继性免疫COPD小鼠，观察敲除DCs小鼠及过继性免疫治疗小鼠对COPD的影响。本研究的完成有助于增进COPD发病机制的新认识，为COPD防治提供新靶点。

既往研究发现树突状细胞细胞（DCs）参与了慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病机制，但DCs如何发挥作用尚不清楚。我们推测DCs可能经Th17/Treg途径在COPD发病机制中起到重要作用，且可能imDCs通过Th17/Treg途径缓解COPD病情进展及改善肺脏病理变化。本项目通过观察吸烟者、COPD患者和COPD动物模型外周血、肺泡灌洗液（FCM）及肺组织中DCs、Th17和Treg的变化，发现COPD患者肺组织、外周血中及小鼠肺组织、外周血、FCM中mDCs减少，imDCs增多，且Th17增多，Treg减少，Th17/Treg比值增加，说明COPD发病过程中存在DCs成熟障碍及Th17/Treg失衡。随后通过香烟烟雾成功诱导CCR6敲除COPD小鼠模型，发现CCR6敲除后肺部炎症及肺气肿得到改善，说明CCR6在COPD发病过程中发挥重要作用，可能与CCR6+细胞募集（主要是DCs和Th17）减少有关，进一步阐明DCs经Th17/Treg途径免疫调节在COPD中的作用。最后通过回输过表达SOCS1的DCs（DC-SOCS1）制备imDCs过继免疫至COPD小鼠，发现不同浓度DCs、不同时间回输后COPD肺组织、FCM中Th17分泌的细胞表达减少，Treg分泌的细胞表达增多，说明具有浓度依赖性的DC-SOCS1可能通过减少促炎细胞因子和增加抗炎细胞因子，从而减轻COPD炎症反应，增加其抗炎及免疫耐受，证实回输imDCs过继免疫调节途径对COPD治疗的有一定效果，且早期干预治疗效果更显著。该研究项目深入研究发现DCs经Th17/Treg途径在COPD发病机制中起关键作用，研究结果显示imDCs、DC-SOCS1回输对COPD有早期治疗作用，为COPD的治疗尤其是早期预防提供新靶点。