早老素-1 V97L突变引起学习记忆障碍的机制研究

阿尔茨海默病是一种常见的以记忆障碍为主要表现的神经系统退行性疾病，但目前临床尚缺乏有效的治疗措施。近几年国外许多研究表明,早老素-1（PS1）的基因突变是家族性阿尔茨海默病（FAD）患者的致病原因。本课题组已在我国FAD患者中首先发现PS1新突变位点V97L。在此基础上，本研究拟通过表达V97L突变PS1的转基因小鼠和SH-SY5Y细胞，探讨V97L突变PS1对小鼠空间记忆及tau蛋白磷酸化水平和分布、缠结样组织形成的影响；利用相关性分析，明确tau蛋白磷酸化水平与空间记忆障碍的关系；通过检测糖原合酶激酶-3活性、其上游PI3K/Akt活性、PS1/PI3K/N-cadherin之间结合量的变化，来阐明V97L突变导致tau蛋白过度磷酸化的机制。所获成果可丰富人们对中国FAD发病机制的认识、为临床防治FAD提供新的基因治疗靶点、为FAD研究提供良好的动物模型。

阿尔茨海默病是一种常见的以记忆障碍为主要表现的神经系统退行性疾病，但目前其发病机制不明，临床尚缺乏有效的治疗措施。近几年国外许多研究表明,早老素-1（PS1）的基因突变是家族性阿尔茨海默病（FAD）患者的致病原因。本课题组已在我国FAD患者中首先发现PS1新突变位点V97L，为了探讨此新突变位点的病理功能，我们成功构建了中国FAD家系V97L突变PS1转基因小鼠，并检测其空间记忆功能、海马组织中tau蛋白磷酸化水平及tau蛋白过度磷酸化与小鼠空间记忆功能的下降之间的相关关系，最后观察过度磷酸化的tau蛋白在转基因小鼠海马中的分布及缠结样结构的形成及分布。结果发现：V97L突变PS1将会诱导转基因小鼠空间记忆障碍、tau蛋白过度磷酸化及缠结样结构的形成，并且空间记忆障碍与tau蛋白磷酸化水平呈显著相关。所获成果可丰富人们对中国FAD发病机制的认识、为临床防治FAD提供新的基因治疗靶点、为FAD研究提供良好的动物模型。我们已经发表一篇SCI文章，获接受一篇SCI文章，整理完成并投递出一篇SCI文章（已修回），培养博士生2名。