含手性β-氨基酸酯结构的嘧啶衍生物的合成及生物活性研究

In order to research for novel antiviral agent against agricultural crop virus, bingduxing as the leading compound, based on the method of asymmetry synthesis. A series of novel β-amino acid esters containing pyrimidine moiety will be designed and synthesized. The anti-plant viral activities will be investigated and the molecular action mechanisms of the highly active compounds will be studied, and we expert to discover novel chiral β-amino acid esters containing pyrimidine moiety with high anti-plant virus activity.

以抗植物病毒病药剂病毒星为先导，在保持其氨基酸酯结构特征的同时，引入β-氨基酸酯以及嘧啶杂环，合成系列含β-氨基酸酯结构的嘧啶杂环衍生物。并在此基础上设计合成系列手性催化剂，催化合成系列具有高光学活性的含β-氨基酸酯基的嘧啶类衍生物，以植物病毒为研究对象，进行新化合物的抗植物病毒活性筛选；对高活性化合物进行作用机制研究，期望发现高抗病毒活性的含手性β-氨基酸酯结构的嘧啶类衍生物。

植物病毒病是农业病害中较难防治的一类病害。近年来，植物病毒病给农业生产造成了巨大的经济损失，开发高效抗植物病毒药剂已经成为当前新农药创制领域中重要的研究任务之一。为寻找新的高效抗植物病毒病药剂，以商品化抗植物病毒药剂病毒星为先导结构，以手性β-氨基酸酯的衍生物为研究对象，运用活性基团拼接原理和不对称合成手段，设计合成了系列含手性β-氨基酸酯结构的嘧啶衍生物。主要研究内容包括： .以抗植物病毒病药剂病毒星的为先导，在保持其氨基酸酯类似物结构的基础上，引入β-氨基酸酯结构，根据生物电子等排原理，用嘧啶杂环取代病毒星结构中的苯并噻唑杂环，合成系列含嘧啶结构的β-氨基酸酯类衍生物。在此基础上设计合成了系列手性催化剂，催化合成系列具有高光学活性的含手性β-氨基酸酯结构的嘧啶衍生物。.首次报道了利用金鸡纳碱手性催化剂通过协同活化方式实现的氨基取代嘧啶、取代醛以及丙二酸酯的一锅法不对称Mannich加成反应；该方法不仅能以手性催化方式成功的构建叔碳中心，而且获得了高度的立体选择性(>99% ee)和较好的反应收率(>90% yield)，对于底物适用范围也相当广，我们对反应机理进行了初步的探索。.采用半叶枯斑法，对目标化合物化合物进行了抗植物病毒活性测试，在500 μg/mL浓度下，大部分目标化合物对TMV和CMV具有较好的抑制活性，其中部分化合物优于商品化对照药剂宁南霉素。初步作用机理研究表明高活性化合物可以一定程度上诱导烟草植株体内的苯丙氨酸解氨酶(PAL)以及多酚氧化酶(PPO)活性的增强，抵抗病毒粒子的侵染，提高寄主的抗病毒侵染能力，并且对寄主烟草叶绿素含量的降低有一定的延缓作用，从而阻止或延迟寄主烟草花叶病症状的产生。另外，烟草青枯病是严重危害烟草生产的细菌性病害，我们对所合成的目标化合物也进行了抗烟草青枯病菌的活性测试，离体活性测试结果显示，该类化合物对烟草青枯病表现出良好的生物活性，优于对照药剂叶枯唑和噻菌铜，部分化合物对烟草花叶病毒和烟草青枯病菌均具有较好抑制活性。