肌营养不良症的新机制研究

Muscular dystrophy is a group of genetic disease characterized by muscle weakness and degeneration. The most serious muscular dystrophy is Duchenne muscular dystrophy (DMD). Its main clinical manifestation is muscular atrophy and muscle weakness. Previous studies have found that dystrophin, dystroglycan are the genes that most closely with muscular dystrophy. Dystrophin and Dystroglycan are localized at the muscle membrane, forming a complex, connecting the extracellular matrix with intracellular cytoskeleton to maintain the stability of cell membrane. Interestingly, we have found that the locomotor activity is sharply decreased when Drosophila lacking Neurexin (DNRX) and this defect can be rescued after overexpress DNRX in muscle. Suggesting that DNRX participates in the regulation of muscle function, but the molecular mechanism is not very clear. This project will use Drosophila and mouse as models, studying DNRX as the key point to uncover the vital function and mechanism of DNRX in muscle, especially the regulatory mechanism of locomotor activity, further reveal the function of DNRX in muscular dystrophy.

肌营养不良症是一种以进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性为特征的遗传性疾病群。研究发现，dystrophin, dystroglycan是两个与肌营养不良症最为相关的基因，编码的蛋白在肌肉细胞膜上形成一个复合物，连接胞外基质与胞内骨架维持细胞膜的稳定。由于肌营养不良症发病的分子机制依然不清、治疗手段缺乏，迫切需要深入阐明基于Dystroglycan膜复合物异常导致疾病的分子机制。我们新近意外地发现果蝇缺失Neurexin（DNRX）导致运动能力显著下降，该缺陷能够更好地被肌肉中表达的DNRX所挽救。该结果有两点重要提示：DNRX在肌肉细胞中表达；肌细胞中DNRX能挽救肌无力症状。本项目将以果蝇辅以小鼠为模式动物，研究NRX在肌肉细胞中的功能，尤其是肌肉支配运动的调控机制，为进一步揭示肌营养不良症的发病机制奠定基础。

肌营养不良症是一种以进行性肌肉萎缩为特征的异质性遗传疾病群，发病的分子机制多样而复杂，无有效治疗手段。目前已知，dystrophin（肌营养不良蛋白基因），dystroglycan（肌营养不良蛋白聚糖基因），dmpk（肌强直营养不良蛋白激酶基因），是肌营养不良症重要的致病基因。前两者编码的蛋白在肌肉细胞膜上形成一个复合物，连接胞外基质与胞内骨架维持细胞膜的稳定， Dystroglycan (Dg)为跨膜蛋白，是疾病相关糖蛋白复合物的中心成分，参与多种形式的肌营养不良的发病机制。O-甘露糖基化缺陷引发的主要病理机制是Dg异常糖基化导致细胞与细胞外基质的相互作用减弱，临床表现为肌肉变性和神经元迁移失败。dmpk编码Ser/Thr蛋白激酶，是I型肌营养不良（DM1）的致病基因，但是底物与作用机理未知。.本研究发现，突触黏附分子Neurexin (DNRX)的突变体表现出类似于人类肌肉萎缩症的表型，并且这种肌肉缺陷可以通过过表达DNRX来挽救。这些结果显示突触黏附分子DNRX在肌肉组织中的重要功能；进一步研究发现DNRX和Dg的相互作用，调控Dg的成熟和细胞内定位；DNRX参与Dg的糖基化进而调节其定位与功能。另一方面，发现NRX mRNA剪接因子异质核核蛋白A1(HNRNPA1)的参与I型强直性肌营养不良（DM1）基因产物DMPK的mRNA的剪切，调节肌肉细胞的发育的新机制。本项目的研究结果丰富了肌营养不良症的发病的病理机理，为该疾病的治疗提供新思路。