秀丽隐杆线虫的基因调控时空间动态贝叶斯网络研究

To study how a zygote develops into an embryo with different tissues, large-scale 4D confocal movies of C. elegans embryos have been produced recently by experimental biologists. However, the lack of principled statistical methods for the novel and highly noisy data has hindered the comprehensive analysis of these data sets. After the detection of expression onsets of different genes, we devote ourselves to doing data mining and analysis in depth to this data set with binary tree structure and non-pairwise characteristic, and develop a series of methods which can be applied to model and analyze data set with known tree structure. First, we apply linear model and ordinary differential equation model with time lag to fit this data set. Then, parameter estimation and fitting result are used to check whether the functional relationship between the two gene expression data sets is true or false. Finally, regulatory relationships those are judged as true ones are selected out to construct a dynamic Bayesian gene regulatory network, where the dynamism is reflected in spatio-temporal dimensions. Through the network, we try to find the gene regulatory relationships that are specific in spatio-temporal dimensions and study their relations with cell differentiation and cell function. As a result, we hope to make a contribution to explain and control cell differentiation.

为研究受精卵发育成拥有不同组织的个体的过程，生物学家以秀丽隐杆线虫的胚胎为对象，拍摄了大量的4D共焦影片。然而，系统的统计方法的缺乏，阻碍了对这一新颖但高噪声数据集的全面深入分析。在探测了不同基因的表达开始时刻和表达细胞之后，我们致力于对这一二叉树型结构的不成对数据进行更加深入的挖掘，发展一套适用于拥有树型结构的数据的建模分析处理方法。首先，我们对基因表达数据进行函数拟合，带延时的线性模型和常微分方程模型均被采用作为描述基因之间调控关系的备选模型。参数估计和拟合结果将被用来检验两基因表达数据之间的函数关系是否为真。最后，这些被判断为真的调控关系将会被用来构建动态基因调控关系的贝叶斯网络，其中动态体现在时间和空间两个维度上。我们希望藉此可以找到那些具有时间或者空间特异性的基因调控关系，并探究其与细胞分化和细胞功能之间的联系，从而为解释及控制细胞分化做出一定的贡献。

生物体的基因表达模式一直是研究的热点问题，其可以极大促进基因调控、细胞分化、器官再造等领域的发展。随着大数据时代的来临以及实验技术手段的不断进步，研究人员获得了越来越多高质量高精度的数据集合。但是由于这些数据结构复杂且容量庞大，传统的研究方法已不能适用于新型数据并解决实际问题。本项目旨在针对一些新的生物实验数据，建立一套新的概率模型和统计推断方法，并将其应用到实际数据中。具体包括：.1. 针对树型结构的秀丽隐杆线虫单细胞基因表达数据，建立了树型结构数据的二维模型，提出了树型结构相关系数的概念，应用贝叶斯方法对参数进行了估计，并对模型结构和参数等进行了大规模的敏感性分析。同时，我们提出了树型结构数据相关性的几何解释，不仅从理论上证明了该解释的合理性，而且提出了一套可以定性比较树型结构相关性大小的实际操作方法。最后，针对单总体以及两总体树型结构的单边、双边假设检验问题，提出了新的检验方法。.2. 为检测基因表达的调控网络，建立了新的既考虑了隐藏层同时也将延时参数视为连续型变量的常微分方程模型，并提出了新的两步参数估计方法。通过模拟实验，证明了该方法相对传统模型具有很大的优势。同时，我们也将该方法应用到裂殖酵母的基因表达数据中，并与在线数据库的文献资料进行了比对。.3. 针对SW620结肠癌细胞系实验数据，建立了新的考虑实验轨道均值以及方差的概率模型，利用贝叶斯统计方法给出了分化和逆向分化速率的估计方法，并从模型选择的角度阐明了可塑性模型相比于经典层次模型的优越性。基于这套方法，我们发现模型参数值对细胞分选初始比例具有较为显著的依赖性，从而提示了可塑性机制发生率的可变性。.4. 针对拓扑结构未知的树型结构数据，建立了随机事件沿路径传播的概率模型，利用贝叶斯方法探测事件传播路径并对模型参数进行了参数估计以及大规模敏感性分析。