CXCR7受体在骨髓间充质干细胞联合CXCL12基因治疗脑缺血过程中的作用和机制

利用干细胞治疗促进神经再生和血管新生从而促进脑功能修复和重建，是脑缺血研究的重要方向之一。但干细胞移植治疗存在移植细胞存活率低、与原有系统的整合差等问题。此外，单纯干细胞移植在促进内源干细胞的迁移、存活和功能重建方面的作用有限。我们前期研究发现，基质细胞衍生因子CXCL12具有促进干细胞迁移、归巢和存活的作用，它有CXCR4和CXCR7两个受体，但后者的体内功能尚不清楚。本项目以大鼠脑缺血为模型，用腺相关病毒介导基因转染，研究1）CXCL12基因修饰的骨髓间充质干细胞是否能促进移植干细胞存活，同时调动内源性神经干细胞和内皮祖细胞的迁移、归巢和存活，进而改善动物的神经功能；2）CXCL12受体CXCR7的作用，尤其是它在体内促进神经干细胞迁移、存活中的作用；3）CXCR7在脑损伤修复过程中对另一受体CXCR4的调节作用和机制。本项目的研究结果将为临床上促进脑缺血后的功能重建提供理论基础。

利用干细胞治疗促进神经再生和血管新生，促进脑功能修复和重建，是脑卒中研究的重要方向之一。但是，干细胞移植治疗存在移植细胞存活率低、与原有系统的整合差等问题。并且单纯干细胞移植在促进内源干细胞的迁移、存活和功能整合方面的作用有限。基质细胞衍生因子CXCL12是具有多重功能的趋化因子，具有促进干细胞迁移、归巢和存活的作用。本项目利用小鼠脑缺血模型，利用携带CXCL12基因的内皮祖细胞治疗缺血性脑卒中，促进移植干细胞存活的同时，调动内源性神经祖细胞和内皮祖细胞的增殖、迁移和分化，进而改善动物的神经功能；同时探讨了CXCL12的受体在干细胞迁移和增殖中的作用 。.经过本项目三年的研究，我们发现，在发病三天内的急性期，脑缺血诱发CXCL12在缺血区域的表达，CXCL12通过与表达在白细胞表面的CXCR4受体作用而吸引白细胞对损伤区域组织的浸润，介导早期炎症相关的脑损伤。我们利用CXCR4特异拮抗剂AMD3100，有效地抑制了CXCL12介导的炎症反应，显著减小了急性期脑损伤。进一步我们发现，在卒中发病7天后的恢复期，CXCL12有可能通过与急性期不同的机制促进损伤修复。利用基因治疗方法在损伤脑区附近过表达CXCL12，可以显著地减小脑萎缩体积，改善动物运动功能。机制研究揭示，CXCL12通过与其受体CXCR4相互作用而促进神经和血管再生，阻断这一作用会抵消CXCL12基因治疗的效果。对于纹状体白质损伤的研究发现，CXCL12基因治疗同时可以促进少突胶质细胞前体细胞的增殖和分化，促进髓鞘再生和白质修复，而这一过程中CXCR4和CXCR7受体的表达具有差异性，提示两者可能具有不同的功能。利用内皮祖细胞作为CXCL12的基因载体，我们实现了干细胞介导的CXCL12基因治疗，结果表明内皮祖细胞联合基因治疗的效果优于单纯的内皮祖细胞移植治疗或者单纯基因治疗的效果，提示内皮祖细胞联合CXCL12基因治疗可能是有潜力的卒中修复期干预策略。.本研究提出了CXCL12在卒中不同时期具有不同的功能，利用内皮祖细胞联合CXCL12基因治疗，更大程度地促进了血管新生和神经再生，改善神经功能，且这一干预手段在修复期有效，具有较长的干预时间窗，为脑缺血研究提供了一个崭新的思路。研究结果发表SCI论文9篇，其中两篇发表在本领域的顶级杂志Stroke上，属国际前沿研究。