瘦素/瘦素受体在肥胖高瘦素状态Leydig细胞分泌睾酮中作用及机制

Obesity is an important risk factor for hypertension, arteriosclerosis, coronary heart disease, diabetes, lipid metabolism disorder disease. There is a relationship between obesity and reproductive dysfunction in current study.The mechanism of reproductive dysfunction caused by obesity is maybe that germ cells, Sertoli cells and interstitial cells can be damaged in obesity status. Leptin is considered as a metabolic gate which linked nutrition, energy reserves to reproductive systems. Transcription of target genes will start when leptin combined with leptin receptor through the Jak/STAT pathway in obesity status. Androgen secreted by Leydig cells can be inhibited in obesity status. Which maybe the main reason of reproductive dysfunction caused by obesity. Reducing or blocking the expression of the leptin receptor in the Leydig cells may inhibit or partially inhibit Jak/STAT pathway in the testicular Leydig cells in a high leptin state of obesity,Which can reduce the suppression of secreting testosterone in testicular Leydig cells by high leptin,correct male reproductive dysfunction caused by obesity. In this study, a new target can be provided for gene therapy of obesity complications. There is an important value in exploring the pathogenesis and prevention of obesity.

肥胖是高血压、动脉硬化、冠心病、糖尿病、脂代谢紊乱等疾病的重要危险因素，目前的研究还发现了肥胖与生殖功能下降有关。研究认为肥胖引起生殖功能下降的机制，可能与直接影响生精细胞、支持细胞和间质细胞有关。瘦素被认为是联系营养状况、能量储备与生殖系统之间的代谢闸门。肥胖时，瘦素和瘦素受体结合通过Jak/STAT通路启动靶基因的转录，进而抑制睾丸Leydig细胞分泌雄激素，介导肥胖与雄性生殖功能下降。减少或阻断Leydig细胞中的瘦素受体表达，就可能抑制或部分抑制肥胖高瘦素状态下睾丸Leydig细胞内瘦素信号Jak/STAT通路，纠正高瘦素对睾丸Leydig细胞分泌睾酮的抑制，改善肥胖引起的雄性生殖功能下降，为肥胖引起并发症的基因治疗提供新靶点，对探讨肥胖的发病机制和防治具有很大的理论和应用意义。

肥胖症发病情况在世界范围内正以惊人的速度增长，肥胖与雄性不育关系密切，目前肥胖引起生殖功能下降的原因及机制还不是很明确，人们发现寻找安全可靠的减肥方式越来越困难，因此纠正肥胖引起的并发症已成为目前新的研究方向。本研究采用体内外实验方法，对肥胖引起的雄性生殖功能损伤作用及机制进行研究。.我们对刚断乳雄性小鼠给予高脂饲料喂养8周和19周，建立肥胖导致睾丸细胞分泌合成睾酮降低的动物模型（简称肥胖低睾酮模型），利用生化方法检测睾丸脂质过氧化，酶联免疫方法（ELISA）检测动物血清瘦素水平, RT-PCR法检测瘦素受体的表达；RT-PCR, 免疫组化法检测JAK/STAT信号通路相关基因表达。.结果显示，通过8周膳食诱导肥胖组小鼠睾丸相对重量显著低于对照组，精子活动度低于对照组，血清睾酮水平显著降低，电镜观察睾丸间质细胞的脂肪滴变大并增多，可见8周膳食诱导肥胖可影响小鼠生殖功能并造成生殖器官的损害。高脂饮食可诱导MDA、NO 和 H2O2水平增高，CAT活性下降，STAT3的mRNA表达下调。通过19周膳食诱导肥胖组小鼠睾丸相对重量显著低于对照组，精子活动度低于对照组，血清睾酮水平显著降低，电镜观察睾丸间质细胞的脂肪滴变大并增多，可见19周膳食诱导肥胖可影响小鼠生殖功能并造成生殖器官的损害。长期高脂饮食可诱导MDA、GSH、NO 和 H2O2水平增高，GSH-Px、CAT活性下降，总抗氧化能力显著降低，19周肥胖组和抵抗组小鼠STAT3、SOCS3和OB-R的mRNA表达显著低于对照组小鼠。. 分别以不同浓度H2O2和瘦素处理TM3细胞制备离体睾丸Leydig细胞低睾酮模型，检测氧化抗氧化指标研究睾酮水平降低的机制。结果表明，H2O2和瘦素制备模型成功，H2O2能明显降低TAOC、SOD、CAT活性，表明其降低机制与抑制抗氧化作用有关；瘦素得出同样的结果；选择牛磺酸作为氧化抑制剂干预后发现牛磺酸对离体睾丸Leydig细胞低睾酮模型（诱导剂为H2O2）具有保护作用，同时，牛磺酸能明显升高H2O2导致的SOD、CAT活性，因此认为机制可能与对脂质过氧化的保护有关。 .综上所述，长期膳食诱导肥胖可能通过升高瘦素水平，干扰氧化抗氧化平衡而影响雄性生殖功能。