钠钾ATP酶功能异常在心力衰竭进展和治疗中的病理机制研究

Heart failure (HF) is a kind of complex clinical syndrome, which morbidity and mortality increased year by year and has become a major public health problem, but its pathogenesis is still not clear. Our group pre-experiment in the verification of M2 acetylcholine receptor autoantibodies and genetic variability are highly correlated with heart failure, at the same time found that Na+, K+-ATP enzyme dysfunction are associated with heart failure. Na+, K+-ATP enzyme as endogenous and exogenous digitalis-like substances receptor, in the heart failure happen, development and treatment are very important in the conduction and regulation function. This project plans from the immunology, genetics and therapeutics ways to verify the following hypothesis: 1. Na +, K+-ATP enzyme expression and function is different in patients with heart failure and normal myocardial; 2. Autoantibodies and genetic variation have effect on the Na+, K+-ATP enzyme function and related proteins; 3. Na+, K+-ATP enzyme dysfunction is relevant to the gene variants; 4. Na+, K+-ATP enzyme dysfunction is the important reason in heart failure patients no sensitive to endogenous and exogenous digitalis-like substance. If the results of the research are as expected, it will provide new clinical thinking to the machanism of heart failure happen, development and treatment.

心力衰竭(心衰)是一种复杂的临床综合征，因其发病率、死亡率呈逐年上升趋势，已成为我国严重的公共卫生问题，但其发病机制尚不明确。本申请项目前期研究在验证M2乙酰胆碱能受体的自身抗体和基因变异与心衰高度相关的同时，意外发现Na+、K+-ATP酶的功能异常也与之相关。Na+、K+-ATP酶作为内源性和外源性洋地黄类物质的作用受体，在心衰的发生、发展和治疗中有着非常重要的传导和调节功能。本申请项目拟从免疫学、基因学和治疗学三方面验证如下假设：1.心衰患者和正常心肌组织Na+，K+-ATP酶的表达和功能存在差异；2.自身抗体和基因变异对Na+, K+-ATP酶的功能及相关蛋白有影响；3.Na+，K+-ATP酶功能异常与其基因变异有关；4.Na+，K+-ATP酶功能异常是导致心衰患者对内源性和外源性洋地黄类物质不敏感的重要原因。研究结果如预期，有可能为心衰发生、发展的启动机制和治疗提供新的临床思路。

本课题的前期研究结果发现：M2-乙酰胆碱能受体的基因（CHRM2）突变及其自身抗体与Na+/K+-ATP酶的表达有关，而Na+/K+-ATP酶作为内源性和外源性洋地黄类物质的作用受体，在心衰的发展和治疗中有着非常重要功能。本课题深入探讨了CHRM2突变及其自身抗体对心衰患者Na+/K+-ATP酶功能影响的病理生理机制。有两个重要发现及四个临床转化研究结果。.两个重要发现：.1、首先发现并证实：所有CHRM2-C176W突变患者血清中，存在M2受体的自身抗体，阳性率为100%，抗体滴度也明显高于散发性DCM患者及正常对照组。并且所有CHRM2-C176W突变患者对洋地黄类药物均没有反应。.2、蛋白水平的研究结果及发现：总结分析前期shotgun实验数据，进行蛋白数据库的筛查，解释基因变异与蛋白组学变化的可能关系等，发表在journal of proteomics。.四个临床转化研究结果：.1、检测76例房颤患者抗M2受体自身抗体的阳性率为40.8%，明显高于窦性心律者11.7%。房颤射频消融术后随访1年结果提示术前血抗M2受体自身抗体水平对术后房颤复发有预测价值。发表在Journal of Translational Medicine。.2、检测34例重度子痫前期孕妇抗β1、β2、α1受体自身抗体阳性率分别为50.0%，52.9%和55.9%，明显高于正常孕妇19.4%，19.4%和17.6%。孕妇产前抗β1、β2、α1受体自身抗体阳性，明显增加高血压、胎儿宫内窘迫、围生儿死亡的风险。发表在Plos One。同时研究发现重度子痫前期孕妇抗M2受体自身抗体明显增加，其阳性率和滴度与围产期并发症高度相关。发表在Journal of Translational Medicine。.3、检测37例围产期心肌病孕妇抗β1、M2受体自身抗体的阳性率分别为59.5%和45.9%，明显高于正常孕妇19.4%和16.67%。围产期心肌病患者心脏功能指标与抗β1、M2受体自身抗体高度相关，发表在plos one。.4、检测82例心力衰竭患者，服用培哚普利1年后，其抗AT-1受体自身抗体的阳性率从100% 降到73.2%。其中抗AT-1受体自身抗体阳性的心力衰竭患者，心脏功能较自身抗体阴性的患者明显改善。发表在BMC Cardiovascular Disorders。