基于界面分子组装技术的药物多晶型调控机制研究

多晶型药物的可控生产是结晶工业和医药行业迄待解决的重要问题。本申请拟借助界面分子组装技术，以治疗糖尿病的甲糖宁和抗高血压药尼群地平两种典型多晶型药物为研究对象，采用分子模拟与实验相结合的手段，针对药物分子不同晶型设计合成自组装膜层，以其为模板诱导药物分子不同晶型异相成核生长，并从分子层面系统研究自组装膜调控药物多晶型的作用机理和诱导晶体成核生长的规律，揭示具有不同功能基团的自组装膜界面结构及性质对药物多晶型的调控机制和对不同晶型结构稳定性的影响规律，分析溶剂、温度等微环境在自组装膜调控多晶型药物结晶过程中的协同作用。这种利用模拟与实验结合的手段对自组装膜进行分子设计以调控多晶型药物定向结晶的新方法不仅能提高多晶型药物的可控制备水平，而且为功能材料表面特性的调控提供了一种新途径，将对医药、化工、纺织、光电子等应用领域产生深远影响。

多晶型药物的可控生产是结晶工业和医药行业迄待解决的重要问题，对提高药物生物利用度，减少药物毒性，增进治疗效果具有重大意义。本项目以治疗糖尿病的甲糖宁多晶型药物为研究对象，采用分子模拟与实验相结合的手段，研究了如何利用界面组装技术可控制备特定药物晶型，获得了结晶微环境、DNA添加剂、自组装膜对甲糖宁药物多晶型的调控机制和对不同晶型结构稳定性的影响规律。主要研究成果如下：（1）获得了甲糖宁不同晶型的结构差异和控制各晶型生长的形态学特征晶面；（2）通过调控溶剂和过饱和度获得了甲糖宁的亚稳态晶型IV晶型，并通过分子动力学研究揭示了结晶微环境对药物分子成核过程及晶型稳定性的影响机制；（3）通过筛选不同DNA序列作为添加剂，获得了定向制备甲糖宁亚稳态晶型II晶型和IV晶型的有效方法；（4）设计并制备了具有不同功能基团的自组装膜，以其为模板诱导甲糖宁分子不同晶型异相成核生长，并从分子层面揭示了自组装膜调控药物多晶型的界面作用机理。