自识别自靶向的协同治疗纳米给药系统的构建及应用于白血病治疗研究

The development of safe and efficient drug delivery system is vital in cancer chemotherapy. A series of cancer cell self-recognition and tumor self-targeting synergistic chemotherapy intelligent drug delivery systems will be designed. 6-Mercaptopurine will be conjugated to mesoporous silica nanoparticles (MSN) via glutathione-labile disulfides, which allow the intelligent intracellular cargo release due to the high redox potential within cancer cells. The MSN will be coated with the source cancer cell membrane specifically derived from the homologous tumors, the nanoparticles are improved the stability in blood circulation and identified with the self-recognition internalization by the source cancer cell lines in vitro and the highly tumor-selective targeting home to the homologous tumor in vivo. The THZ and 6-MP will be used together in this drug delivery system to afford a remarkable synergistic effect for enhanced leukemia cancer cell killing. The nano intelligent drug delivery systems developed in this study have advantages include good biocompatibility, high stability in blood circulation, tumor-targeting and intelligent release property. The drug delivery efficiency and the structure of nanocarriers will be investigated by adjusting the weight ratio of cracked cancer cell membranes and the MSNs. These nanocarriers will be applied for the combination chemotherapy of leukemia and the anti-tumor activities will be investigated both in vitro and in vivo. A clear relationship between structure and drug delivery efficiency will be elucidated, which provide new ideas and experiment data for the development of drug co-delivery systems in the future research.

发展安全高效的载体是癌症化药联合治疗中的一个重大问题。拟构建自识别自靶向协同治疗智能纳米给药系统并用于白血病联合治疗。系统用谷胱甘肽敏感的二硫键将巯嘌呤固定在介孔硅表面，在肿瘤细胞内外不同浓度谷胱甘肽的刺激下药物在靶细胞内的智能释放；将肿瘤细胞膜片段包裹在纳米粒子上，增强纳米粒子体循环稳定性，同时利用同源肿瘤细胞之间超强的粘附作用实现肿瘤自识别自靶向；载体载有针对白血病细胞和白血病干细胞的治疗药物，实现对白血病的协同治疗，最大限度的提高治疗效果。由此构建的给药系统不仅具智能性，还具有良好的生物相容性、体循环稳定、自识别自靶向等优点。通过改变细胞膜片段与纳米粒子比例等方式调控载体的结构，考察其对药物释放、靶向等方面的影响。将其用于白血病联合治疗，观测药物体外体内的输送及疗效。在此基础上，阐明该类载体结构与药物输送效率之间的关系，为进一步的药物载体的设计及应用于联合化疗提供理论基础和实验数据。

发展安全高效的载体是癌症化药联合治疗中的一个重大问题。本项目自执行以来，构建了多种靶向识别协同治疗智能纳米给药系统并用于恶性肿瘤的联合治疗。构建了双响应透明质酸靶向的纳米给药系统，体内生物分布研究与肿瘤治疗结果显示，该载体具有显著的体内肿瘤靶向能力，对肿瘤生长具有很好的抑制效果，在增强抗肿瘤效果的同时减少了对正常组织与器官的毒副作用；构建了聚多巴胺包裹的纳米粒子作为pH响应型载体克服多药耐药性，共载了DOX与QUR，研究结果表明，QUR可以很好地抑制耐药细胞对DOX的外排效应，增强其在耐药性癌细胞内的停留时间，增强化疗作用；构建了基于电荷反转的高分子胶束双药共载体系增强细胞吞噬与联合治疗。利用细胞质中过量的谷胱甘肽与抗坏血酸将胶束中携带的PTX和Pt(II)水解、释放，从而产生对肿瘤细胞产生更有效的杀伤作用。研究结果表明，与单原药给药组相比，联合给药组诱导细胞凋亡率更大，表明双药联用具有较好的协同作用；为了克服单纯化药导致化疗效果不令人满意的现状，利用光动力增敏作用，构建pH响应型靶向药物传递系统用于肿瘤化疗/光动力联合治疗，载体负载DOX与玫瑰红RB。研究结果显示，在532nm激光照射下，化疗与光动力联合治疗要比单一化疗的抑制率高10%；构建了一种具有双重响应和多重模式联合治疗能力的靶向纳米粒子，研究显示，与单一化疗相比，化疗联合光动/光热治疗多模式联合治疗能产生较强的肿瘤抑制作用，在体外表现出良好的抗肿瘤活性。项目的实施，为阐明载体结构与药物输送效率、药物载体的设计以及应用于联合化疗提供了大量的实验数据，为抗肿瘤载体的进一步设计与应用提供了理论基础与指导。