端基炔烃对氧/氮杂苯并降冰片烯的不对称催化开环反应研究

The asymmetric ring-opening (ARO) reaction of oxa/azabenzonorbornadienes with terminal alkynes is seemed as an important asymmetric carbon-carbon bond forming reaction, caused by the easy manipulation of the reaction procedure, and the big potential of the products in organic synthesis. However, only limited progress had been achieved for this reaction, and the two catalysts, which had been developed for this reaction, suffered from absence of chiral control ability or poor applicability to substrates. Based on our previous systematic research on the asymmetric [2+2] cycloaddition reaction and asymmetric hydroalkynylation reaction of norbornadiene derivatives with terminal alkynes, we will focus on this ARO reactaion and push it forward. Since the nuleophilicity of terminal alkynes is poor, and the energy barrier for the ring break of oxa/azabenzonorbornadienes is a little high, we will develop a new and efficient asymmetric catalytic system for this ARO reaction by combination of transition-metal, Lewis acid (as activator), and chiral ligand (or other chiral reagent). This catalytic system should not only be able to promote the asymmetric ring-opening reactions of a series of oxa/azabenzonorbornadienes with various terminal alkynes, but also be able to realize these ARO reactions in high enantioselectivities. And we will also proceed with the derivatization of the chiral products, and then develop an efficient method for the synthesis of some chiral heterocyclic compounds. The bioactivity of the derivatives, which are analogues of some pharmaceutically active molecules, will also be investigated.

因为操作简便、产物可应用范围广等原因，端基炔烃对氧/氮杂苯并降冰片烯的不对称开环反应是一个重要的不对称碳-碳键形成反应。但对该反应的研究目前进展有限，已开发的两个催化体系或者不能实现该反应的不对称形式，或者底物适用范围非常狭窄。因此，我们将在以往对端基炔烃与冰片烯类化合物不对称[2+2]环化反应和不对称氢化炔基化反应进行系统研究的基础上，对该反应进行深入的研究。针对端基炔烃亲核能力差、氧/氮杂苯并降冰片烯开环能垒高的特点，我们将采用过渡金属、路易斯酸活化剂、配体等手性试剂相结合的方式，为该类反应发展一种新型高效的催化体系。该体系不仅能够实现各种端基炔烃对氧/氮杂苯并降冰片烯的不对称开环，而且能够实现对反应的高水平手性控制。此外，我们还将对反应的产物进行衍生化，从而为一些杂环结构化合物的合成提供一条有效的途径。对其中一些分子结构与药物活性分子相近的衍生物还将进行生物活性的研究。

在项目基金的支持下，我们对端基炔烃对氧/氮杂苯并降冰片烯的不对称催化开环反应研究开展了系统的研究工作，并取得了很好的成果。. 我们通过研究发现：PdCl2与Xantphos的配合物是芳基乙炔对氧/氮杂苯并降冰片烯亲核开环反应的有效催化剂。在优化后的反应条件下，该Pd催化剂具有良好的催化活性和底物适应能力，能够实现各种取代的芳基乙炔对氧/氮杂苯并降冰片烯的亲核加成，并以较好的收率生成目标开环产物。进一步的研究实现了端基炔烃对氧/氮杂苯并降冰片烯的不对称催化开环反应，用Pd(OAc)2/CuOTf / (R)-xyl-Binap作为共催化体系，能有效的催化末端炔烃对氮杂苯并降冰片烯的不对称亲核开环反应，获得98%的收率和>99.5%的对映选择性。这种共催化体系具有良好的催化活性和底物适应能力，能够实现各种取代的芳基乙炔和脂肪炔对氧/氮杂苯并降冰片烯的不对称亲核开环反应。并对这种双金属催化体系反应机理进行了探讨研究。用之前的Pd/Cu作为共催化体系，虽能有效的催化末端炔烃对氮杂苯并降冰片烯的不对称亲核开环反应，但当应用于末端炔烃对氧杂苯并降冰片烯的不对称亲核开环反应时，结果并不理想，分析可能是氧桥键的影响，需要协同活化能不同，促使我们继续筛选条件，选用不用的路易斯酸及配体搭配等，发现了Pd/Ag作为共催化体系，能有效的催化末端炔烃对氧杂苯并降冰片烯的不对称亲核开环反应，获得95%的收率和99%的ee值。. 同时也进行了一些相关拓展反应研究：在前期进行的端基炔烃对氧/氮杂苯并降冰片烯的不对称催化开环反应研究中，我们发现有部分副产物1,2-二芳基乙酮生成，经过系统研究，发现Pd/Ag作为共催化体系，能有效的催化末端炔烃对氧杂苯并降冰片烯的串联反应，依据底物的不同，分别生成1,2-二芳基乙酮和1,2-二芳基乙炔。发现了钯/银作为共催化体系，能有效的催化羧酸类弱亲核试剂对低活性氮杂苯并降冰片烯的不对称亲核开环反应，并得到顺式开环反应产物。实现AgOTf催化的末端炔烃对氧杂苯并降冰片烯的串联异构化/炔氢化反应,获得较高收率的1,1-二芳基苯乙烯产物及实现了铱催化的胺类亲核试剂对氧杂苯并降冰片烯的不对称亲核开环反应。. 基于该基金的资助，我们已发表SCI论文21篇， 2项美国发明专利已授权。总体来说我们已较好的完成了该项目的研究目标。