不对称催化的[2+2]环化反应及其在斑蝥素类抗癌活性分子合成中的应用研究

近年来，过渡金属催化的不对称环化反应获得了人们越来越多的关注，并取得了很大的发展。其中，具有高效性、多样性和原子经济性等特点的烯烃与炔烃参与的不对称环化反应更是成为人们研究的热点之一，多种类型的烯烃与炔烃参与的不对称环化反应都已能够实现较高水平的手性控制。然而，过渡金属催化的烯烃与炔烃的[2＋2]环化反应却研究的比较少，其不对称形式至今也没有实现。我们拟选择氧杂苯并冰片烯这一具有较高反应活性的烯烃，研究其与炔烃的不对称[2+2]加成反应。我们拟引入迄今尚未在该反应中使用过的Rh、Ir等过渡金属，使用这些过渡金属与手性配体的络合物实现对反应的不对称催化，并通过对配体的筛选、反应条件的优化，实现对该反应的最佳手性控制。我们还将对反应生成的[2+2]产物进一步转化，由其合成一系列的斑蝥素衍生物，并对其抗癌活性进行研究。

在项目基金的支持下，我们对不对称催化的[2+2]环化反应及其在斑蝥素类抗癌活性分子合成中的应用开展了系统的研究工作，并取得了较好的成果。.经设计和筛选，我们发现[Ir(COD)Cl]2和面手性配体(R)-Xylyl-Phanephos的配合物能顺利地催化氧杂苯并冰片烯与苯乙炔发生不对称[2+2]环化反应。进一步的研究表明，该体系对[2+2]环化反应具有很好的催化活性及优秀的手性控制能力，所生成的环丁烯产物往往具有90%以上的ee值，最高则超过99%（Org. Lett. 2010, 12, 304–306）。底物扩展实验表明，该手性铱催化体系能促进多种冰片烯类化合物与芳基乙炔的不对称 [2+2]环化反应，但对冰片烯类化合物“桥链”上C、N、O等取代基比较敏感，对不同底物反应的手性控制能力有如下趋势：CH2 < NR < O ，CR2不反应（相关结果已提交给Org. Biomol. Chem.杂志）。我们还发现，该体系在催化外消旋的C1位单取代氧杂苯并冰片烯与各种芳基乙炔的不对称 [2+2]环化反应时，能够实现对这些底物的动力学拆分；无论是环丁烯产物（最高可达>99.9% ee值）还是回收的未反应底物（最高可达98% ee值），都能达到很高的光学纯度（相关结果已提交给Synthesis杂志）。对[2+2]反应所生成的环丁烯产物的生物活性筛选表明，部分产物具有临床应用斑蝥素类药物相当的抗癌活性。.在推进不对称[2+2]环化反应研究的过程中，我们还发现了手性铱催化的端基炔烃C-H键和冰片烯类化合物中C=C双键的不对称加成反应，并取得了最高达97％的ee值。这是目前世界上端基炔烃C-H键与冰片烯中C=C双键高选择性不对称加成反应的首个成功例子。该发现也受到国家自然科学基金委2011年立项支持，部分结果已经发表（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 7821-7824; Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 814-820）。此外，我们获得其它一些有较高价值的发现。.基于该基金的资助，我们已发表SCI论文3篇，投稿在评审过程中的SCI论文2篇；申请中国发明专利2项，申请美国发明专利1项；还有部分实验结果正在整理过程中，预计还能发表SCI论文2-4篇。我们已较好的完成了该项目的研究目标，并为后继的研究工作奠定了良好的基础。