SG611-PDCD5靶向杀伤慢性髓性白血病细胞的分子机制及应用基础研究

国际公认酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）伊马替尼（IM）是慢性髓性白血病（CML）慢性期治疗的首选药物，但仍有20%的患者发生继发或原发耐药且对急变期患者疗效极差。我们前期研究发现：SG611-PDCD5（专利受理号：200910077912.8）是靶向白血病细胞高效表达促凋亡基因的溶瘤制剂，能靶向杀伤CML急变期细胞系K562、MEG-01，且增强低剂量VP-16杀伤K562的作用。为此，我们期望SG611-PDCD5能克服CML细胞对TKIs的耐药，并增强TKIs对CML急变期的疗效。内容：SG611-PDCD5对耐及不耐TKIs细胞系，CML患者原代耐药和不耐药细胞、急变期细胞及正常人细胞增殖、凋亡的影响；对上述细胞细胞周期、凋亡信号通路的影响；对IM、二代TKIs和低剂量化疗药的促进作用；筛选出优化方案进一步在动物体内进行抗瘤效果评价。意义：探索TKIs耐药和急变期CML治疗的新策略。

白血病是起源于造血干、祖细胞的造血系统恶性肿瘤。多年来，白血病的诊断和治疗取得了长足进展。对治疗药物的耐药以及化疗药物副作用成为导致患者治疗失败或白血病复发的重要原因。多靶点、联合用药有可能成为白血病乃至肿瘤治疗成功的关键。我们前期研究发现，一种表达新的凋亡促进分子PDCD5（programmed cell death 5）基因的条件增殖型腺病毒SG611-PDCD5，是靶向白血病细胞高效表达促凋亡基因的溶瘤制剂，能靶向杀伤多种白血病细胞如K562、MEG-01，且增强低剂量依托泊甙杀伤白血病细胞的作用。本课题利用实时定量PCR、CCK-8分析、流式细胞术等技术发现SG611-PDCD5能抑制K562白血病细胞、BCR-ABL1激酶区耐药突变型细胞TF-1增殖，促进上述细胞凋亡。并利用人凋亡基因PCR芯片等技术，对其分子机制进行了初步探讨。SG611-PDCD5与化疗药物柔红霉素共同作用于K562、MEG-01、KG-1a及 TF-1肿瘤细胞，其抑制增殖作用较柔红霉素单独作用时明显增强。SG611-PDCD5能加强柔红霉素诱导的K562细胞凋亡作用。裸鼠体内实验亦显示，SG611-PDCD5可协同柔红霉素抑制K562细胞在裸鼠体内的瘤体生长，作用较SG611-PDCD5、柔红霉素单独治疗组更强。此外，SG611-PDCD5 促进伊马替尼对BCR-ABL1激酶区耐药突变型白血病细胞的作用。为白血病的治疗提供了新的策略。