小檗胺类衍生物靶向性清除慢性髓系白血病干细胞分子机制的研究

我们前期研究发现我国特有中药单体小檗胺能选择性诱导慢性髓系白血病细胞凋亡，口服小檗胺能使70％敏感和50％耐药人k562白血病细胞移植瘤清除，而对裸鼠没有明显毒性反应。更有意义的是小檗胺通过全新机制靶向性清除白血病干细胞：抑制白血病干细胞存活必需的Bcr/abl融合基因转录和核转录因子NF-κB p65进入胞核。比较研究发现，一些小檗胺衍生物具有比母体更强的抗白血病活性，并且存在明显的构效关系，表明小檗胺是一种非常有潜力的新型抗白血病药物的先导化合物。本课题在前期工作基础上继续：(1) 以小檗胺为先导物，通过对其结构中一个游离酚羟基进行修饰，合成系列新的小檗胺衍生物；（2）应用体外和体内白血病模型进行抗白血病活性的研究；(3) 应用分子生物学技术研究小檗胺类衍生物靶向性清除白血病干细胞分子机制。为研发新型高效低毒抗白血病药物提供科学理论数据，具有重要科学理论意义和临床应用价值。