APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠代谢组的核磁共振研究

本项目拟采用核磁共振为基础的代谢组学方法，研究阿尔茨海默病（AD）病理过程中机体内源性代谢应答的变化规律。AD是一种多源性病因所致的神经系统变性疾病，目前尚缺乏明确的诊断依据。以往人们对AD的认识多关注于中枢神经系统的改变，但近期研究表明宿主体液、外周组织等也会受到影响。因而如何从整体水平动态地认识AD病程中宿主分子及代谢水平的变化规律显得尤为重要。为此，本项目拟在APPswe/PS1dE9转基因AD小鼠模型基础上，建立和完善以核磁共振波谱法检测与多变量模式识别相结合的分析方法，系统研究疾病发生发展过程中不同性别小鼠体液代谢组的时间变化规律，以及宿主外周组织器官及功能脑区代谢指纹图谱的空间变化规律，以揭示发病早期机体整体水平的分子及代谢机理。这些规律的认识对探索AD早期检测的新技术及建立AD普查的专家系统具有重要价值，并可为AD的转化医学研究提供重要的基础性数据。

本项目在APPswe/PS1dE9转基因AD小鼠模型基础上，建立和完善以核磁共振波谱/气相质谱与多变量模式识别相结合的分析方法，系统研究疾病发生发展过程中不同性别小鼠体液代谢组的时间变化规律，以及宿主外周组织器官及功能脑区代谢指纹图谱的空间变化规律。研究结果如下：首先，建立和优化了适用于动物内源性代谢组研究的组织提取方法以及体液脂肪酸代谢组研究的气相色谱分析方法；其次，分别从小鼠体液动态代谢组及脂肪酸含量信息及中枢外周组织的提取物代谢组特征发现雄性AD小鼠4-5月龄即可见尿样代谢组的异常，发病后宿主体内主要表现为脂类蓄积氧化，肝脏，嗅球，皮层等多器官功能的损伤，同时上述代谢组水平的差异体现着显著性别差异性。此外，类比病理状态下不同脑区的代谢组特征，补做了正常衰老大鼠不同脑区的代谢组特征，研究发现，随着年龄的增长，运动相关脑区的代谢异常与神经元细胞的精细调节功能相关，且不同性别大鼠脑区的显著性差异与AD小鼠的变化趋势一致，此工作为认识AD小鼠中枢脑区代谢组变化规律提供坚实基础。综上，这些规律的认识对探索AD早期检测的新技术及监理AD普查的专家系统具有重要价值，为AD病人的个体化治疗具有重要的提示作用，我们以期待这些结果能为AD的转化医学研究提供重要的基础性数据。