19F-MRS/MRI探测APP/PS1转基因阿尔茨海默病模型小鼠Aβ斑块的实验研究

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆最常见原因，细胞外间隙β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积是AD病理始发因素和中心环节。MRI和PET活体内直接检测脑内Aβ斑块技术可提高AD早期诊断能力，但均存在一些缺点。本项目设想利用MRI的无辐射性与PET小分子显像剂优点达到无辐射且特异性靶向Aβ斑块成像。拟以能通过血脑屏障并可与Aβ斑块特异性结合的PFBSB8（含4个19F）为分子探针，APP/PS1转基因AD小鼠为动物模型，采用活体下全脑非定域19F-MRS动态研究AD小鼠脑内19F波谱特征及其随时间的演变规律，以鉴别AD小鼠和正常小鼠并确定19F-MRS/MRI的最佳时间；采用19F-MRS化学位移成像、19F-MRI和1H-MRI活体下对AD小鼠脑内Aβ斑块空间定位和定量；并采用纵向研究探讨19F-MRS/MRI早期探测Aβ斑块的灵敏性。本项目的研究将为活体、实时、无辐射探测Aβ斑块的新方法提供前期基础。

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆最常见原因，细胞外间隙β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积是AD病理始发因素和中心环节。活体内直接检测脑内Aβ斑块技术可提高AD早期诊断能力。本项目利用MRI的无辐射性和特异性靶向Aβ斑块成像，寻找AD早期诊断的分子探针，并结合病理特点探讨AD发病机制，为AD的早期诊断和早期预防、治疗提供依据。本课题第一阶段主要是采用改良路线合成能与Aβ斑块特异性结合的PFBSB8为分子探针，体外19F-NMR波谱分析和高效液相色谱技术显示合成的目标产物为PFBSB8，但该化合物室温下不稳定，提纯难度较大，不适用于动物实验。由于AD小鼠脑Aβ斑块内有不同程度铁沉积，应用MRI新技术可寻找早期诊断Aβ斑块的内源性分子探针。本课题第二阶段主要是利用7.0T高场强磁共振及其新技术对AD小鼠（APPswe/PSEN1dE9双转基因）脑进行纵向研究，结合脑组织病理组织学特点，力图寻找能反映Aβ斑块沉积的内源性分子探针。结果显示：12月龄小鼠脑海马、皮质、胼胝体、丘脑T2值并不减低，海马、胼胝体T2值升高，有统计学意义，20月龄小鼠脑各感兴趣区T2值明显降低。20月龄AD小鼠脑铁沉积范围及空间分布与Aβ斑块免疫组化阳性存在一致性，部份阳性染色区可与磁共振T2WI低信号区范围对应。对照组小鼠脑各感兴趣区T2值并不随月龄增加而降低。ADC值的变化与正常的老化和基因型改变均有关。上述结果提示早期AD小鼠脑T2值不减低，而晚期T2值明显降低，与晚期AD小鼠脑Aβ斑块沉积导致局部铁沉积、局部磁场均匀性下降有关，铁沉积可作为晚期AD小鼠MRI内源性分子探针，T2值或者T2*值可作为晚期AD小鼠脑Aβ斑块成像的影像学标记物；铁沉积不适合作早期AD小鼠MRI内源性分子探针，而靶向神经炎症分子成像有可能成为早期AD小鼠Aβ斑块成像的一条路径。ADC值变化与正常老化和基因型改变均有关，也不适合应用于AD小鼠Aβ斑块成像的标记物。