YY1调节肝脏胆汁酸受体FXR转录机制的研究

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by accumulation of excessive triglycerides in the liver. Obesity is usually associated with NAFLD through unknown mechanisms. Here, we found that expression level of YY1 was markedly increased while FXR was reduced in livers from high-fat-diet-induced obese mice and db/db mice. In addition, hepatic overexpression of YY1 suppressed FXR expression and promoted triglycerides accumulation in C57 mice,indicating that YY1 might promote liver steatosis through down-regulation of FXR expression. Therefore, using in vivo and in vitro models,our project will further investigate:(1) whether hepatic YY1 knockdown could improve hepatosteatosis and FXR expression in obese mice; (2) the molecular mechanisms of YY1 in the regulation of FXR;(3) the regulation of FXR by YY1 using FXR knockout models; whether FXR overexpression could rescue the hepatosteatosis induced by YY1. Our project will benefit to seek new therapeutic targets for fatty liver diseases and related metabolic disorders.

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的特征性表现是肝脏内甘油三酯的过量堆积。肥胖是NAFLD的主要危险因素之一，但其内在机制尚不清楚。我们在高脂喂养小鼠和db/db小鼠的肝脏组织中发现YY1表达上调，而FXR明显下调。利用YY1腺病毒转染C57小鼠后，肝脏内甘油三酯沉积增加，FXR的表达下降，甘油三酯合成基因表达上调。表明YY1可能通过下调FXR参与肥胖相关的脂肪肝发生。本项目将在这些重要发现的基础上，运用多种现代生物学方法，进一步开展以下工作:（1）采用shRNA腺病毒，沉默肥胖小鼠肝脏中YY1的表达，观察脂肪肝改善情况及FXR基因表达变化；（2）体外细胞及分子水平研究YY1调控FXR表达的机制；（3）利用FXR基因敲除小鼠，明确YY1和FXR的调控关系；在小鼠肝脏过表达FXR，观察是否可以逆转（Rescue）YY1的作用。通过这些问题的阐释，有望为NAFLD的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

本研究以转录因子Yin Yang 1(YY1)和法尼醇X受体(FXR)为研究对象，通过动物表型观察和基因表达调控分析，发现：(1)肥胖小鼠肝脏中YY1的表达显著增加；(2)通过腺病毒系统，在正常小鼠肝脏中过表达YY1基因后，FXR的表达降低，从而促进了脂质合成基因的表达，导致甘油三酯合成增加和过量堆积；(3) 肥胖小鼠肝脏特异性干扰YY1基因后，可改善小鼠的肝脏脂质沉积、胰岛素抵抗等糖脂代谢紊乱；(4)在分子机制上，YY1结合在FXR的1号内含子上，抑制FXR的表达，从而上调脂质合成基因的表达。因此，本研究首次揭示了YY1基因在肝脏乃至全身脂代谢稳态平衡中的作用和分子机制，为非酒精性脂肪肝病、2型糖尿病等疾病的病理生理学机制提供了新的线索。项目资助期间，培养博士研究生2名，硕士研究生3名。项目负责人以第一作者或共同第一作者身份，发表SCI论著3篇(影响因子均大于10)，SCI综述1篇。