基于降解网络模式的中药注射剂(血必净)安全性再评价新方法

本课题在遵循ICH指导原则及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的基础上，提出基于降解网络模式的中药注射剂安全性再评价方法。以血必净注射液为模型药物，首先采用现代分析技术建立注射液多维降解指纹图谱，同时检测制剂、中间体、药材中药效活性成分及其降解产物的含量变化，实现对注射剂原有成分和降解产物的实时定性-定量监测，明晰药效物质物理化学变化过程；通过分析中药注射剂在各种条件(物理、化学、生理)下的降解机理，归纳降解途径，采用拓扑学方法构建血必净注射剂降解网络模式；并在制备、分离、鉴定降解产物的基础上开展系列安全性评价研究。通过对血必净注射液活性成分在各种环境中的降解过程及其降解产物的安全性进行归因和整合，评估各种环境因素所引起的血必净注射液的安全性风险。拟建立一种基于降解网络模式的中药注射剂安全性再评价模式和方法。为中药注射剂的质量控制、工艺优化、临床合理应用提供理论及技术支持。

本课题在遵循ICH 指导原则及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的基础上，提出了一种基于降解网络模式的中药注射剂安全性再评价模式和方法。以血必净注射液为模型药物，首先采用化学动力法研究了不同条件下药效活性成分的降解动力学规律及其机理，结果表明，血必净注射液中的多种活性成分稳定性均受环境条件影响，会发生不同程度的降解，利用LC-MS技术对降解产物进行了鉴定，并推测了可能的降解途径；通过研究血必净注射液在实际使用条件下的稳定性，表明血必净注射液与临床上常用的输液剂配伍稳定性较好；通过分析具有代表性的羟基红花黄色素在水中及注射液中稳定性的差异，表明中药注射液中存在的多成分对其中的特定活性成分具有增稳的作用，这种增稳作用是通过多成分在注射液中形成一定大小的的分子胶束所产生的；本研究进一步运用化学计量学建立了一种可用于中药注射液稳定性研究的增强型降解指纹图谱，该技术既可以对原体和降解产物进行表征，又去除了仪器波动的干扰和系统误差，应用该方法成功的预测了中药注射液的降解过程，为今后中药制剂稳定性研究提供了一种新的研究方法；最后采用数学模型方法以羟基红花黄色素为主线，构建了血必净注射液降解网络模式；在对血必净注射液及其降解产物开展的系列安全性评价研究中发现，降解后的注射液存在一定的安全性风险。本研究通过建立了一种基于降解网络模式的中药注射剂安全性再评价模式和方法，为中药注射剂的质量控制、工艺优化、临床合理应用提供了理论及技术支持。本项目的主要研究成果已发表论文9篇，中文核心期刊7篇，另有2篇投稿至PLOSONE和JPBA，正在审稿中；培养毕业硕士研究生3人(2人毕业)，博士研究生1人。