蛋白磷酸化调节钾离子通道门控过程微观机制的研究

Gating is one of the most important basic characteristics of po tassium ion channels which plays important roles in diverse physiologyical functions. Study related with the gating mechanism becomes one of the continuing concerns among several problems related to channel research. The intense study has indicated that potassium ion channels are regulated by many factors such as the membrane voltage, .phospholipid molecule and Ca2+ . Phosphorylatin of channels is a important factor to regulate the gating mechanism and it is important to explore the common and important microscopic mechanism at the molecular level. . In this project, we will combine the homology modeling, the targeted molecular dynamics and the nonequilibrium statistical theory to study the gating micromechanism of Kv2.1(the voltage-dependent K+ gating),Kir1.2 (the inward rectified K+ channel) potassium channels regulated by phosphory lation. This study will shed light on understanding the mechanism of selectivity of ion channels.

门控特性是钾离子通道的重要特性之一，也是其实现生理功能的有力保障，因此通道门控过程及其调节机制等相关问题一直是倍受持续关注的问题之一。研究表明钾离子通道的门控过程受诸如膜电位、磷脂分子、Ca2+等多种因素调节，通道蛋白磷酸化也是调节其门控过程的重要因素，在分子水平上阐释磷酸化对通道门控调节机制具有重要意义。 . 本课题拟以电压门控钾离子通道Kv2.1和内向整流钾离子通道Kir1.2为研究对象，以实验结果为依据，在已有通道结构的基础上，通过同源模建、分子动力学、靶向分子动力学和非平衡统计理论等方法研究氨基酸磷酸化对钾离子通道门控动力学调节的机制，力求对揭示复杂系统中的生命过程、阐释相关的物理问题做一些有益的工作。

门控特性是离子通道的重要特性之一，也是其实现生理功能的重要保障，因此通道的门控过程及其调节机制等相关问题一直是倍受关注的问题之一。研究表明钾离子通道的门控过程受诸如膜电位、磷脂分子、Ca2+等多种因素调节，通道蛋白磷酸化也是调节其门控过程的重要因素，在分子水平上阐释磷酸化对通道门控调节机制具有重要意义。本项目重点研究了蛋白磷酸化对电压门控钾离子通道、内向整流钾离子通道门控机制的调控作用，并将研究内容扩展到钙激活氯通道的门控机制。研究结果表明：酪氨酸Tyr124磷酸化一方面通过增加电压门控钾离子通道 S4螺旋蛋白柔性使S4更容易发生向上移动，同时能够降低跨膜螺旋S4和成孔螺旋S5连接区域的蛋白柔性，从而使S4螺旋的移动能够更容易传达到成孔螺旋上，使该通道蛋白开放所需能量更少，通道更容易打开；对于内向整流钾离子通道Kir2.1，通过分子动力学模拟和靶向分子动力学模拟，明确提出膜磷脂 PIP2与通道内特定氨基酸之间的静电相互作用和通道内氨基酸之间的弱相互作用，实现了Kir2.1通道由关闭态向开放态转化的一系列构象变化，提出了全新的门控动力学模型，为进一步研究蛋白磷酸化调控内向整流钾离子通道门控机制打下基础；丝氨酸Ser200磷酸化一方面可以使内向整流钾离子通道Kir1.2使58位的色氨酸构象发生变化，促进PIP2和通道的结合，另一方面增强了C-linker与通道胞内区域的相互作用，从而使胞内区域上升，更有助于通道的打开；提出了钙离子和电压耦合调控CaCCs通道的理论模型，并明晰了两者在调控CaCCs的作用机制。这些研究对于离子通道门控机制的研究、对揭示复杂系统中的生命过程、阐释相关的物理问题做一些有益的工作。