电压门控钾离子通道构象变化及药物分子对构象变化的调节

电压门控钾离子通道(Kv通道)调节着肌肉收缩、心脏节律以及神经系统信息处理等生物过程，同时也是许多药物的作用靶点。Kv通道受电压调控发生构象变化是其功能实现的基础，影响构象变化也是部分药物发挥作用的基础。分子动力学（MD）模拟是在原子水平研究构象变化的有效手段,但是过去能够实现的模拟时间较短，导致未能充分阐明Kv通道构象变化及药物对构象变化的调节。基于目前软件和硬件方面取得的巨大突破，本项将开展一系列10-100微秒的长时间MD模拟，并与电生理实验结合，首先研究Kv1.2和KCNQ2打开构象和闭合构象的相互转换，获得关于Kv通道门控共性机制的新认识，并促进对两者功能差异的理解，接着研究不同药物对KCNQ2构象变化的不同调节作用，阐明不同药物作用机制的异同，为设计具备两者优点的新药奠定基础。

本项目围绕电压门控钾离子(Kv)通道构象变化及药物对构象变化的调节研究，原定三个方面的研究内容：(1) Kv1.2构象变化研究; (2) KCNQ2构象变化研究; (3) 激动剂调控 KCNQ2构象变化的研究。项目按计划进行，完成了相关研究内容，取得了预期成果：(1) 在原子水平建立了通道电压敏感性与构象变化的关系；(2) 发现PIP2与不同通道的结合以及对它们的调控作用却存在显著差异，表明脂分子与跨膜蛋白相互作用可能是决定大量同源家族膜蛋白生理和病理功能差异的重要因素之一；(3) 发现了电压门控孔道是激动剂作用位点，并以此为基础实现了Kv通道的理性药物设计，发现了新骨架激动剂。发表标注本项目资助的SCI论文4篇。培养研究生5名。该项目有力地促进了青年科研人才的成长，项目负责人2015年被评为研究员，并于2014年获得了国家优秀青年科学基金的资助。