新型异吲哚并[2,1-a]吲哚衍生物的结构优化与Top1/Tdp1双重抑制活性研究

Tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (Tdp1) plays a key role in the repair of DNA strand breaks caused by topoisomerase I (Top1) inhibitors in cancer cells. Thus, Tdp1 inhibitors could potentiate the cytotoxic effects of Top1 inhibitors by blocking the repair of DNA efficiently, and the development of novel dual Top1/Tdp1 inhibitors is hopeful to overcome the defects of traditional Top1 inhibitors. In the preceding work, applicants designed and synthesised dozens of isoindolo[2,1-a]indol derivatives (Series I) according to the binding modes of camptothecin and other Top1 inhibitors, and several derivatives exhibited relatively potent antitumor activities..In this study, applicants try to investigate the binding modes of indenoisoquinolines as dual Top1/Tdp1 inhibitors, and optimize the structure of Series I according to the concepts of skeleton hopping and bioisostere to get Series Ⅱ and Ⅲ bearing nitro, halogen, or amino groups. Next, applicants will accomplish synthetic methodology and evaluate the pharmacological characteristics including in vitro/in vivo antitumor activities and Top1/Tdp1 inhibitory activities comprehensively, in order to find the leading compounds with good antitumor activities and investigate the structure-activity relationships, finally to realize the target of developing a new family of novel dual Top1/Tdp1 inhibitors.

在肿瘤细胞修复由拓扑异构酶I(Top1)抑制剂导致的DNA断裂损伤过程中，酪胺酰-DNA磷酸二酯酶I(Tdp1)起关键作用。因此Tdp1抑制剂可有效阻滞DNA修复，并增强Top1抑制剂的细胞毒效应，发展新型Top1/Tdp1双重抑制剂有望克服传统Top1抑制剂的众多不足。在前期研究中，申请人借鉴喜树碱等Top1抑制剂的作用模式，设计并合成了I系列异吲哚并[2,1-a]吲哚类衍生物，部分化合物展示出良好的抗肿瘤活性。.在本项目中，通过研究茚并异喹啉酮类Top1/Tdp1双重抑制剂的作用模式，申请人运用骨架跃迁、生物电子等排等修饰方法将I系列化合物优化为母核含硝基、卤素或氨基取代的Ⅱ、Ⅲ系列化合物。继续完成母核构建方法学研究并对其体外/体内抗肿瘤活性和Top1/Tdp1抑制活性进行全面评价，以期发现活性良好的先导物并探索其构效关系，最终达到发展新型Top1/Tdp1双重抑制剂的研究目的。

在前期研究中，申请人借鉴喜树碱等Top1抑制剂的作用模式，设计并合成了I系列异吲哚并[2,1-a]吲哚类衍生物，部分化合物展示出良好的抗肿瘤活性。在本项目中，通过研究茚并异喹啉酮类Top1/Tdp1双重抑制剂的作用模式，申请人运用骨架跃迁、生物电子等排等修饰方法将I系列化合物继续优化，设计了一系列结构新颖的目标化合物。.经过三年的研究，本项目已合成了五十个结构新颖的目标化合物，并进行了体外抗肿瘤活性测试和Top 1抑制活性测试。在细胞毒测试中发现，有十几个化合物展示出较好的抗肿瘤活性。在Top 1抑制活性测试中发现，抗肿瘤活性良好的化合物中有7个展示出较强的Top 1抑制活性，值得进一步研究。同时，本项目研究了异吲哚并[2,1-a]吲哚类化合物的纯度测定方法学，建立了适合此类化合物的测定方法，能够快速、便捷地测试纯度。此外，在本项目的资助下，申请人还研究了季铵盐类化合物的抗菌活性以及3,5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮类衍生物的抗肿瘤活性，上述研究成果共发表SCI论文3篇。通过本项目的研究，明确了异吲哚并[2,1-a]吲哚类和3,5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮类化合物的抗肿瘤活性以及抗肿瘤机制，为今后进一步开发打下了坚实的基础。